1.5.1. Вакцинация

Одним из приоритетных методов борьбы с туберкулезной инфекцией явля­ется вакцинация. В настоящее время вакцинация БЦЖ осуществляется в 64 стра­нах и официально рекомендована в 118 странах мира [295].

Эффективность вакцинации БЦЖ

Наиболее противоречивым аспектом вакцины БЦЖ является её эффектив­ность.

К сожалению, в современных условиях отсутствуют объективные унифици­рованные критерии оценки состояния поствакцинального иммунитета. Единст­венными показателями индивидуальной и популяционной состоятельности про­веденной вакцинации остаются размер кожного знака и туберкулиновые пробы, хотя они не отражают истинной невосприимчивости к туберкулезу, особенно в случаях отсутствия поствакцинного рубчика и отрицательной пробы Манту [71, 72, 73, 75, 191]. Протективное действие вакцины оценивается по критерию сни­жения заболеваемости и риска развития диссеминированных процессов.

Клиническую эффективность БЦЖ в различных исследованиях оценивают от низкой до высокой. Исследования, проведенные в Великобритании, показали протективный эффект БЦЖ в пределах 60 %-80 %, в США - на уровне 14%, что и побудило США отказаться от внедрения массовой иммунизации БЦЖ [130, 180,

193, 305]. Однако признано, что вакцина БЦЖ обладает наибольшей эффективно­стью в отношении предупреждения развития диссеминированного туберкулеза и туберкулезного менингита в пределах 75-86%, в связи с чем вакцина БЦЖ была включена в расширенную программу иммунизации у детей, проводившуюся ВОЗ в 1974г. [150, 151, 22, 295].

Риск развития диссеминированной БЦЖ-инфекции у ВИЧ-инфицированных детей.

Туберкулезная вакцина БЦЖ - препарат из живой культуры микобактерий вакцинного штамма, поэтому возможность возникновения осложнений всегда существует. Преимущественно возникают местные (локальные) осложнения в ви­де подкожного холодного абсцесса, язвы, регионарного лимфаденита, но могут возникать и осложнения,связанные с диссеминацией БЦЖ-инфекции: оститы, ге­нерализованная БЦЖ-инфекция.

Данных по иммунизации детей с ВИЧ-инфекцией вакциной БЦЖ очень ма­ло и они противоречивы.

Известно, что даже у практически здоровых детей вакцинация БЦЖ подав­ляет выработку T-лимфоцитов до 2 месяцев [176, 237]. По мнению некоторых ав­торов, уменьшение количества T-лимфоцитов может обусловить резкое прогрес­сирование иммунодефицитного состояния у детей с ВИЧ-инфекцией при введе­нии вакцины БЦЖ и повышать риск развития вторичных инфекций, в том числе генерализованной БЦЖ-инфекции [271]. Однако есть и другое мнение: примене­ние БЦЖ у детей с ВИЧ-инфекцией в период новорожденности связно с относи­тельно низкой частотой осложнений, поскольку для развития супрессии иммун­ной системы нужно нескольких месяцев [287].

В исследовании, проведенном на Гаити, было показано, что риск осложне­ний после введения БЦЖ составил 9,6% у грудных детей, рожденных женщина­

ми, не инфицированными ВИЧ, 13,3% у грудных детей, рожденных от больных ВИЧ- инфекцией матерей, но не инфицированных ВИЧ, 30,8 % - у детей с ВИЧ- инфекцией. Однако осложнения обычно были легкими и как потом выяснилось - вводимые дозы вакцины были выше рекомендуемых ВОЗ [55]. ВОЗ в 1987 году опубликовала специальные рекомендации по проведению вакцинации БЦЖ но­ворожденным с бессимптомной ВИЧ-инфекцией в регионах с высокой распро­страненностью туберкулеза и поддерживала эти рекомендации до 2007 г. [219, 220, 295, 325]. В США контингент для вакцинации БЦЖ ограничивается детьми из групп риска, поэтому вакцинация БЦЖ вводится редко, и ее не рекомендуется применять у детей с ВИЧ-инфекцией.

Однако уровни риска в связи с БЦЖ-вакциной у ВИЧ-инфицированных де­тей не определены, и в литературе можно найти разноречивые данные о возник­новении генерализации БЦЖ-инфекции [194, 201, 270].

Данные, которые были получены в Южной Африке (32 случая диссемини­рованной БЦЖ-инфекции за 3-летний период наблюдения)и позднее в Аргенти­не (4 случая из 310 вакцинированных), свидетельствовали о том, что риск возник­новения диссеминированной БЦЖ-инфекции значительно повышается у детей даже с бессимптомной ВИЧ-инфекцией [194, 225, 302].

Другие крупные когортные исследования среди африканских популяций в Зимбабве, Малави и Руанде не зафиксировали ни одного случая диссеминирован­ной БЦЖ-инфекции среди детей с ВИЧ, вакцинированных БЦЖ (559 умерших из 1147 детей с ВИЧ-инфекцией) [207, 237, 326].В рамках бразильского когортного исследования среди 66 ВИЧ-инфицированных детей за 7-летний период наблюде­ния случаев диссеминированной БЦЖ-инфекции также не было выявлено.

В обзоре A.C.Hesseling (2006) [176] расчетный риск диссеминированной формы БЦЖ, подсчитанный по каждому году наблюдения, колебался в диапазоне 110-417 на 100 000 привитых ВИЧ-инфицированных детей. В более поздних ис­следованиях в Западно-Капской провинции Южной Африки говорится о фактиче­ском уровне суммарного риска - 992 на 100 000 (при 95% ДИ 567-1495) вакцини­рованных детей с ВИЧ-инфекцией (32 случая диссеминированной БЦЖ-инфекции

42 за 3-х летний период). Предположительно, если риск диссеминированной формы БЦЖ у ВИЧ-инфицированных детей составит 992/100000, диссеминированная форма БЦЖ-инфекции ежегодно будет возникать у 4000 детей [224].

Некоторые авторы считают, что снизить риск развития БЦЖ-связанного за­болевания позволит рана начатая АРТ, тем более что ВОЗ рекомендует назначе­ние АРТ всем детям с ВИЧ-инфекцией в возрасте менее 12 месяцев независимо от их клинического или иммунологического статуса [207]. Кроме того, назначение АРТ на раннем этапе, по всей вероятности, может уменьшить не только риск раз­вития диссеминированной БЦЖ-инфекции, но и снизить риск возникновения у них активного туберкулеза и возможно, повысить клиническую эффективность БЦЖ [177, 192, 231, 273].

Регионарные осложнения после введения БЦЖ наблюдаются как у инфици­рованных, так и у неинфицированных ВИЧ детей, суммарная частота которых со­ставила 6% [163, 175, 177, 192, 270].

Достаточно полный анализ безопасности применения вакцины БЦЖ у детей с ВИЧ-инфекцией приведен в системном обзоре P. Azzopardi и соавт, (2009) [180]. В анализ вошел обзор статей на английском языке за период с 1950 по апрель 2009гг. (отобрано 215 публикаций из более 1000).

В общей сложности, в рамках обсервационных исследований речь шла о 49 случаях диссеминированной БЦЖ-инфекции (подтвержденной микробиологиче­ски), 47 из которых приходятся на ВИЧ-инфицированных младенцев и два случая - на детей с другими проявлениями иммунодефицита, причем большинство (41/47) детей проживало в Западно-Капской провинции Южной Африки. Автора­ми выявлено: медианный возраст наступления диссеминированной БЦЖ- инфекции составил 8 месяцев (в диапазоне от 3 до 35 месяцев). Из 36 пациентов с известным исходом умерли 29 (81%). Период до наступления летального исхода с момента постановки диагноза диссеминированной БЦЖ-инфекции колебался в пределах от нескольких дней до 18 месяцев.

P. Azzopardi и соавторы на основании проведенного системного обзора де­лают вывод, что ВИЧ-инфицированным детям вряд ли показана вакцинация БЦЖ.

Однако проблема кроется в намного более многочисленной группе детей, рож­денных от больных ВИЧ-инфекцией матерей, но неинфицированных ВИЧ, для которых введение БЦЖ показано в эндемичных по туберкулезу регионах, по­скольку отсрочка вакцинации БЦЖ до уточнения статуса ВИЧ-инфекции у ребен­ка повышает риск перехода инфицирования МБТ в заболевание. В этом случае ранняя диагностика ВИЧ-инфекции и АРТ на раннем этапе будет содействовать снижению риска развития диссеминированной БЦЖ-инфекции у детей больных ВИЧ-инфекцией, получивших вакцину БЦЖ.

В 2007 году, с учетом накопленных данных, по вакцинации новорожденных с ВИЧ-инфекцией (в частности, данные о высокой смертности от диссеминиро­ванной БЦЖ-инфекции вакцинированных в Южной Африке), ВОЗ заявила, что риск от БЦЖ может превышать пользу вакцинации ВИЧ-инфицированных детей [219] и не рекомендовала введение вакцины БЦЖ ВИЧ-инфицированным младен­цам, даже если у них нет никаких симптомов [220].

В Российской Федерации профилактическое направление медицины наибо­лее ярко выражено в области борьбы с туберкулезом, где в общей системе профи­лактических мер ведущее место занимает вакцинация БЦЖ новорожденных.

В отечественных публикациях, начиная с 60-х годов и до настоящего вре­мени, авторы проведенных исследований не подвергают сомнению эффектив­ность противотуберкулезной вакцинации. Авторы многочисленных исследований отмечают эффективность БЦЖ в отношении снижения риска инфицированности и заболеваемости, изменения структуры заболеваемости в стороны увеличения «малых» форм туберкулеза и уменьшения диссеминированного туберкулеза и ту­беркулезного менингита, что в принципе согласуется с исследования зарубежных авторов [3, 4,5, 75, 121, 122].

Осложнения на вакцинацию БЦЖ, как и во всем мире, остаются проблемой вакцинации. При этом все осложнения носят в основном локальный характер, по частоте в структуре осложнений преобладали регионарные лимфадениты: от 54,5 % до 77,1% от всех осложнений [29, 45, 67, 78, 80].

Учет осложнений вакцинации БЦЖ позволил констатировать, что за по­следние 7 лет (с 2004 г. по 2011 г.) в Российской Федерации смертей, связанных с генерализацией БЦЖ-инфекции не зарегистрировано (78).

В последние годы в соответствии с национальным календарем профилакти­ческих прививок вакцинации БЦЖ-М в родильном доме подлежат дети, рожден­ные ВИЧ-инфицированными матерями и получившие трех этапную химиопрофи­лактику передачи ВИЧ от матери ребенку (во время беременности, родов и в пе­риоде новорожденности), дети с ВИЧ-инфекцией вакцинации не подлежат [102].

Первые сведения в отечественной литературе о вакцинации БЦЖ детей, ро­жденных от женщин с ВИЧ-инфекцией, появлялись как о случайно вакциниро­ванных в родильном доме или сразу после выписки из роддома, вакцинированных «случайно», поскольку у матерей не был известен ВИЧ-статус. Описаны единич­ные случаи вакцинированных БЦЖ детей с ВИЧ-инфекцией, и все авторы отме­чали безопасность вакцинации этих детей, поскольку осложнений, связанных с вакциной БЦЖ, не было выявлено [84, 86, 91, 108, 117].

Интересен опыт целенаправленной вакцинации детей, рожденных от боль­ных ВИЧ-инфекцией женщин. В Свердловской области, учитывая неблагополуч­ную ситуацию по ВИЧ-инфекции среди женщин и прогрессивный рост числа де­тей, родившихся от ВИЧ-инфицированных матерей, проводилась противотубер­кулезная иммунизация детей, рожденных от больных ВИЧ-инфекцией матерей и детей, рожденных от женщин с сомнительным результатом иммуноблота на ВИЧ. В период за 2004-2010 гг. вакцинировано вакциной БЦЖ-М 615 детей, рожден­ных от больных ВИЧ-инфекцией матерей. Риск развития осложнений у детей с ВИЧ-инфекцией не превышал таковой у детей без ВИЧ-инфекции [145,154,155]. Авторы отмечают эффективность вакцинации в плане снижения риска инфициро­вания микобактериями туберкулеза и заболевания туберкулезом детей, рожден­ных от женщин с ВИЧ-инфекцией.

Подобный опыт вакцинации БЦЖ детей, рожденных ВИЧ- инфицированными женщинами, описан в Иркутской области: на начало 2009 года в Иркутской области было рождено 3572 ребенка от больных ВИЧ-инфекцией ма-

45 терей, более 40% детей, больных ВИЧ-инфекцией было привито вакциной БЦЖ - М, при этом осложнение в виде регионарного лимфаденита отмечено у одного ре­бенка [20].

Таким образом, обзор литературы по проблеме вакцинации против туберку­леза детей с ВИЧ-инфекцией показал, что накопленного не только российского, но и мирового опыта, пока недостаточно и нет единого мнения в отношении вак­цинации детей, рожденных от больных ВИЧ-инфекцией женщин, в том числе ин­фицированных ВИЧ, поскольку данные разноречивы, сведения о риске БЦЖ- вакцинации у детей с ВИЧ-инфекцией являются ограниченными. При этом уро­вень клинической настороженности в отношении диссеминированной БЦЖ- инфекции низок, так как это осложнение традиционно считается редким, тем бо­лее что клинические проявления диссеминированной формы БЦЖ-инфекции ана­логичны картине диссеминированного туберкулеза. Не определена эффектив­ность вакцинации БЦЖ у детей с ВИЧ-инфекцией, поскольку исследования про­ведены на ограниченном количестве детей, а значение в развитии туберкулеза у детей с ВИЧ-инфекцией играет множество факторов, в том числе распространен­ность инфекции МБТ в популяции, вероятность контакта с больным туберкуле­зом, возраст, стадия ВИЧ-инфекции и степень иммуносупрессии, проведение пре­вентивного лечения.