4. Реактивация микобактерий, латентная форма туберкулеза и проблема эффективной вакцинации против него

Несмотря на то, что еще в 1994 году Всемирная Организация Здравоохранения объявила туберкулез проблемой для всего мирового сообщества (World Health Organization. ТВ - a global emergency.

Классическая противотуберкулезная вакцина БЦЖ, используемая во многих странах и поныне, представляет собой живой аттен у иро ванный' штамм М bovis и является единственной противотуберкулезпойй вакциной доступной в настоящее время, В то же время ее эффективность сильно варьирует во многих клинических исследованиях (Donnelly et al.,1997, Hess et al., 1993, Huygen et al-, 1994). Важно отметить, что БЦЖ не защищает от туберкулеза взрослых во многих эндемичных ареалах, где, зачастую, больше • всего нужна защита от этой болезни (Donnelly el al,,1997, Kamath et al., 1999). Кроме того, вакцину БЦЖ, как и любую другую живую вакцину, опасно вводить лицам с иммунодсфицитами (Jackson et al., 1999),

Существуют несколько стратегий замены БЦЖ новой вакциной: вакцинация субъединицами белков (с убъ единичные вакцины), вакцинация ДНК, разработка новых вакцин на основе целых

27 бактерий (Kim et al., 1997). Из трех возможных подходов использование субъединичных вакцин

наиболее полно охарактеризовано в экспериментальных моделях на животных (lless et al., 1999,

Johnson et aL, 2000, Svensson et al., 1997). К счастью, в настоящее время завершена характеристика

генома М tuberculosis (Cole et al., 1998) и разработаны методы переноса генов от одних видов

микобактерий к другим, что позволяет изучать роль разнообразных антигенных составляющих в

индукции различных типов иммунного ответа и определять потенциал их воздействия на

протективиые свойства новой вакцины.

зрения конструирования новых противотуберкулезных субъединичных вакцин представляются

секретируемые белки микобактерий (так называемые белки культур аль но го фильтрата), что

хорошо увязывается с большей эффективностью живой вакцины БЦЖ по сравнению с убитой.

Многолетние исследования группы датских ученых, возглавляемой Питером Андерсеном,

позволили выделить семейство белков раннего культурального фильтрата М. tuberculosis (ESAT6,

ТВ 10.4, ТВ9), обладающих существенной протективной активностью в экспериментальных

моделях (Brandt et al., 2000; Skjot et al., 2000).

В известном смысле альтернативой субъединичным вакцинам являются так называемые

ДНК-вакцины, в которых вместо микробного антигена ■ используется кодирующая его

полинуклеотидная последовательность. К преимуществам этого типа вакцин следует отнести их

сравнительную безопасность, простоту и дешевизну изготовления и введения (так называемый

"генетический пистолет" позволяет обойтись без шприца для вакцинации), а также стабильность в

организме. Недостатки же - отчасти общие с субъеднпичными вакцинами - слабая иммуногенность

и ограниченное количество антигенных детерминант.

Среди основных направлений поиска новых «клеточных» вакцин наиболее разработанными

представляются модифицированные вакцины БЦЖ. Среди многообразия предположений,

объясняющих неспособность вакцины БЦЖ защитить популяцию взрослых от туберкулеза можно

выделить два, базирующиеся на иммунологических данных:

28

а) В БЦЖ отсутствуют важные ("протективные") антигены. Действительно, в геноме вирулентной

М. bovis и а клинических изолятах М. tuberculosis, идентифицированы по меньшей мере два кластера генов (RDI, RD2), отсутствующие в БЦЖ (Brosch et al., 1996),

б) В БЦЖ имеются "супрессивные" антигены, препятствующие развитию протекции. Так, на модели мышиного туберкулеза было показано, что внедрение общего для М.

Однако ни одна из разработанных в настоящее время вакцин не была способна эффективно предотвращать развития-легочного туберкулеза у инфицированных лабораторных животных, Предполагается, что большинство случаев заболевания туберкулезом у человека связано с реактивацией болезни (Yeremeev et al,, 2000), исходя из этого предполагают {Hess et аЦ 1999), что новая субъединичная противотуберкулезная вакцина, должна содержать антигенные компоненты^ соответствующие таковым у латентных или дормантных микобактерий при их длительном выживании в организме хозяина, такие как например ct-кристаллин * Теоретически*: иммунный ответ против таких «антигенов дормантного состояния», должен защищать от популяции дормантных микобактерий, однако не существует убедительных доказательств того, что подобные антигены покидают дормантные микобактериалыше клетки и становятся доступными для иммунной системы во время персестировапия дормантных микобактерий в макрофагальной фагосоме.

Еще одно важное соображение состоит в том, что с точки зрения безопасности терапевтическое введение вакцин уже инфицированным индивидам песет потенциальную угрозу (так называемый феномен Коха — обострение латентного туберкулеза при введении микобактериальных антигенов человеку (Kamath et al., 1999)).

Можно предположить, что субъедииичная вакцина,способная вызвать иммунитет к белкам 7 семейства Rpf г может способствовать борьбе с реактнвацнонным туберкулезом, поскольку, I

29

возможно, эти белки важны для пробуждения покоящихся микобактерий. Внутриклеточные

паразиты, подобные М. tuberculosis, особенно пребывающие в покоящемся состоянии, мало