1.5.2. Превентивное лечение латентной туберкулезной инфекции (химиопрофилактика туберкулеза) у детей

Лечение латентной туберкулезной инфекции является важным компонентом в борьбе с туберкулезом. Хотя по мнению M.E. Villarino (2004) [130], практиче­ская значимость превентивной химиотерапии латентной туберкулезной инфекции (ЛТИ) представляется сомнительной в странах с высокой и увеличивающейся за­болеваемостью туберкулезом, где приоритетное значение приобретает раннее вы­явление и лечение больных туберкулезом.

В США целью стратегии сведения к минимуму риска передачи туберкулез­ной инфекции и снижения заболеваемости является не только раннее выявление и

лечение больных с активным туберкулезом, но и выявления и лечения лиц с ла­тентной инфекцией, особенно в условиях ограничения вакцинации БЦЖ [305].

ВОЗ рекомендовала проводить лечение латентной туберкулезной инфекции (профилактическую химиотерапию) детям в возрасте до 5 лет, проживающим в семье с бактериовыделителем (поскольку в раннем возрасте велика опасность развития милиарного туберкулеза и туберкулезного менингита), лицам, инфици­рованным МБТ на фоне ВИЧ-инфекции, поскольку риск ежегодного развития ак­тивного туберкулеза у них возрастает.

В нашей стране ХП применяется с 1962 года, и показания для ее проведения гораздо шире [64, 65, 66].

Ведущее место в профилактическом лечении, как в мире, так и в России до недавнего времени занимала схема, включающая изониазид, правда за рубежом на протяжении 6-12 месяцев, в нашей стране преимущественно - 3-х месяцев [66, 311]. Эффективность профилактического лечения в группах риска по туберкулезу доказана многими отечественными и зарубежными авторами, вероятность разви­тия туберкулеза в результате проведенного профилактического лечения умень­шилась в среднем на 60% [64, 100, 168].

ВИЧ-инфекция значительно увеличивает риск развития туберкулеза у паци­ентов с латентной инфекцией. В зарубежной литературе чаще всего профилакти­ческое лечение рекомендовано лицам с положительной туберкулиновой пробой Манту (5мм и более) [300], хотя общепризнано, что при иммуносупрессии реак­ция на пробу Манту становится отрицательной, а риск развития туберкулеза по­вышается во много раз.

Исследований, посвященных лечению латентной туберкулезной инфекции у детей с ВИЧ-инфекцией, не проводилось, поэтому рекомендации для этой катего­

рии лиц основываются в мировой практике, в том числе и России, на рекоменда­циях профилактического лечения для взрослых, больных ВИЧ-инфекцией, либо для детей из групп риска по заболеванию туберкулезом в общей популяции.

Применяемые схемы профилактического лечения у взрослых больных ВИЧ- инфекцией практически не отличались от таковых у взрослых без ВИЧ-инфекции.

Единого мнения по поводу длительности проведения профилактического лечения нет. Во многих странах предпочитают проводить 9-месячные курсы про­филактической химиотерапии изониазидом (H) [291] По мнению же большинства авторов и 6-меячные курсы изониазидом обеспечивают достаточную защиту в предотвращении заболевания туберкулезом, как у лиц с ВИЧ-инфекцией, так и без ВИЧ-инфекции. Так по результатам двух мета-анализов [168,240,308] лечение изониазидом в течение 6 месяцев значительно уменьшает риск развития туберку­леза (RR = 0,57-0,58; 95% ДИ ), однако отмечено, что при этом не влияет на смертность (RR= 0,93- 0. 94; 95% ДИ) больных ВИЧ-инфекцией. Во многих ис­следованиях отмечается, что лечение латентной туберкулезной инфекции не было эффективным среди взрослых больных ВИЧ-инфекцией с отрицательными тубер­кулиновыми пробами и нормальным иммунным статусом (диапазон наблюдений составил 4-33 месяца) [161, 164, 210, 211, 212, 257].

Учитывая практические сложности с организацией долгосрочной превен­тивной терапии, плохой приверженности пациентов к лечению при длительном курсе, изучались краткосрочные режимы профилактического лечения.

48 ния лечения). В Замбии и Уганде испытывали режимы на большом количестве пациентов с ВИЧ-инфекцией (1053 и 2728 человек). Эффективность режимов, включающих изониазид на протяжении 6 месяцев и рамфапицина с пиразинами- дом на протяжении 3 месяцев по отношению к плацебо имели одинаковый про- тективный эффект на протяжении 3 лет наблюдения [239,324]. Кроме того пред­лагался режим из 3 противотуберкулезных препаратов: изониазида с рамфапици- ном и пиразинамидом на протяжении 3 месяцев, эффективность которого была такой же, как и предыдущих режимов. Однако на общую смертность больных ВИЧ-инфекцией все режимы профилактического лечения не влияли [208].

Исследования, посвященные безопасности применения сочетания RZ, также неоднозначны. Несмотря на удобство краткосрочного режима профилактического лечения с включением рифампицина и пиразинамида в течение 2-х или 3-х меся­цев, многие авторы отмечали высокую токсичность предложенной комбинации препаратов, вызывающих тяжелые нежелательные реакции со стороны печени, особенно у лиц неинфицированных ВИЧ описаны случаи смертельного исхода [276,277, 291]. По данным других многочисленных исследований режимов, со­держащих рамфапицин и пиразинамид, последние не вызывали серьезных побоч­ных эффектов при лечении латентной туберкулезной инфекции у лиц, инфициро­ванных ВИЧ [164, 165, 208, 215, 239, 300, 307, 314].

Кроме того, была предложена схема превентивного лечения лиц с положи­тельной туберкулиновой пробой рифампицином в течение 4 месяцев при устой­чивости к изониазиду [278, 279]. Последние годы, в связи с нарастанием больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью возбудителя, появ­ляются сообщения об использовании с профилактической целью фторхинолонов

у лиц из контактов с МЛУ МБТ, однако исследования эти единичные и использо­вание фторхинолонов для превентивного лечения лиц с ЛТИ рассматривается как потенциальная возможность [178].

Таким образом, анализ иностранной литературы показал, что для взрослых лиц с ВИЧ-инфекцией рекомендовано несколько схем превентивного лечения ла­тентной туберкулезной инфекции, но предпочтительной является схема, вклю­чающая изониазид, назначаемый на протяжении 6-9 месяцев.

По рекомендации ВОЗ детям с ВИЧ-инфекцией рекомендуется назначение превентивного лечения, как и взрослым, с положительной пробой Манту или при контакте с больным туберкулезом, даже если туберкулиновая проба у этих детей отрицательная. Рекомендации по лечению латентной туберкулезной инфекции сводятся к назначению изониазида ежедневно в течение 6 месяцев или два раза в неделю на протяжении 9-12 месяцев [291, 296]. При этом прием препарата должен быть контролируемым с контролем биохимических показателей функции печени.

У детей с ВИЧ-инфекцией двухмесячный курс ежедневного приема рифам­пицина и пиразинамида с профилактической целью не изучалось в силу повы­шенной токсичности сочетанной комбинации препаратов, поэтому детям назна­чать ее не рекомендуется [130].

Результаты исследований показывают, что профилактическое лечение по поводу ЛТИ изониазидом детей с ВИЧ-инфекцией снижает заболеваемость ту­беркулезом на 72% и смертность от всех причин на 64% [209, 210, 211, 212, 216]. Однако по мнению некоторых авторов профилактическое лечение изониазидом не дает преимуществ (при условии отсутствия контакта с больным туберкулезом), если детям с ВИЧ-инфекцией с рождения начинают АРТ и регулярно обследуют на туберкулез [261].

Таким образом, детям с ВИЧ-инфекцией для лечения латентной туберку­лезной инфекции предпочтительна схема, включающая изониазид на протяжении 6-9 месяцев.

В Российской Федерации рекомендуют на ранних стадиях ВИЧ-инфекции химиопрофилактику туберкулеза взрослым назначать при выявлении нового слу­чая ВИЧ-инфекции и при контакте с больным туберкулезом. На поздних стадиях - при снижении CD4 до 200 мкл, появлении клинических проявлений ВИЧ- инфекции (стадии 4Б, 4В, 5) и течении ВИЧ-инфекции 7 лет и более. Режим хи- миопрфилактики включает изониазид и пиразинамид (этамбутол) на 3 месяца или изониазид на 6 месяцев на ранних стадиях ВИЧ-инфекции и на поздних стадиях до восстановления иммунитета (CD4 не должно быть менее 200 мкл) [110, 134 142].

В настоящее время единственным документом, определяющим проведение профилактического лечения детям из групп риска, является новая медицинская технология № ФС-2007/137 «Лечение детей и подростков с латентной туберку­лезной инфекцией». В данном документе определены стандартные режимы про­ведения ХП с указанием длительности (от 3 до 6 месяцев) и количества ПТП (от одного до двух) в зависимости от факторов риска заболевания туберкулезом, где ВИЧ-инфекция определена как фактор риска [68].

Альтернативный путь профилактики туберкулеза у детей с ВИЧ- инфекцией.

Альтернативным методом профилактики следует считать антиретровирус­ную терапию, которую ВОЗ рекомендует проводить независимо от уровня вирус­ной нагрузки у детей с ВИЧ-инфекцией в возрасте до 5 лет; беременных и кормя­щих грудью с ВИЧ- инфекцией.

Более раннее начало лечения ВИЧ-инфекции может способствовать под­держанию здоровья пациентов, уменьшению количества вируса в крови, что сни­жает риск передачи ВИЧ-инфекции, риск рождения ребенка с ВИЧ- положительным статусом и, соответственно, позволит снизить темпы дальнейше­го распространения инфекции [218].