Антиаритмическая эффективность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента

ИАПФ первоначально были восприняты как один из видов вазодилататоров, но постепенно, по мере их изучения и использования, стало ясно, что вазодилатирующий эффект, будучи очень важным, далеко не исчерпывает всех позитивных влияний, присущих ИАПФ.

Известно, что ангиотензин II активирует симпатические центры продолговатого мозга, и в результате усиливается симпатическое влияние на сердце и сосуды. Кроме того, ангиотензин II стимулирует передачу импульсов в симпатических нервных окончаниях и вегетативных ганглиях. Он также воздействует на мозговой слой надпочечников и стимулирует выброс катехоламинов. Блокада всех этих эффектов и приводит к снижению функции симпато-адреналовой системы [6, 10]. Это один из возможных механизмов антиаритмического действия ИАПФ, поскольку ведущей причиной возникновения фатальных ЖНР при острой коронарной недостаточности (в условиях электрической нестабильности миокарда) являются повышенный тонус симпатической нервной системы и выброс катехоламинов.

Кроме того, широко обсуждается роль тканевых и циркулирующих продуктов РААС в генезе желудочковых нарушений ритма. В настоящее время доказано, что снижение уровня ангиотензина II в крови обусловливает лишь кратковременный гемодинамический эффект. Снижение же уровня ангиотензина II в тканях имееет, несомненно, более важное значение для долговременного контроля АД, а также защиты миокарда от ишемии и связанных с ней нарушений ритма [10, 35]. Ангиотензин II, как показано ранее, обладает выраженным

проаритмическим эффектом [68, 69, 153] и может способствовать развитию ЖТ за счет прямого влияния на автоматизм и проводимость кардиомиоцитов.

Предполагают также, что антиаритмическая эффективность ИАПФ может быть связана с увеличением содержания калия и магния в сыворотке крови, а также снижением концентрации норадреналина [6, 85].

Доказано, что все ИАПФ оказывают благоприятное воздействие на сердце, уменьшая степень гипертрофии миокарда ЛЖ, которая представляет собой независимый фактор риска возникновения аритмий и внезапной смерти: чем выраженнее гипертрофия левого желудочка, тем больше количество ЖИР и выше риск внезапной смерти [34, 47, 197]. Этот благоприятный кардиопротективный эффект объясняется снижением содержания ангиотензина II в миокарде и повышением местной концентрации брадикинина, который, по данным ряда исследований, играет ключевую роль в защитном действии на ишемизированный миокард [6, 23]. ИАПФ, как показано в эксперименте, способны оказывать раннее антиаритмическое действие в острой стадии инфаркта миокарда [26, 242], когда влияние препарата на сократительную способность сердца еще не проявляется. Ранний антиаритмический эффект доказан в экспериментах на морских свинках, где введение брадикинина предупреждает развитие желудочковой тахикардии после ИМ [38], а ИАПФ препятствуют инактивации циркулирующего и стимулируют секрецию тканевого брадикинина [6, 96]. За счёт повышения уровня брадикинина, который является эндогенной кардиопротекторной субстанцией в острой фазе ишемии (стимулируя синтез простациклина и оксида азота в эндотелиальных клетках), ИАПФ могут уменьшать зону инфаркта [66, 96, 101].

Ряд авторов разграничивают механизмы антиаритмического действия ИАПФ на различных стадиях ИМ: в острой стадии основным механизмом считается снижение активности РААС и тонуса СНС, тогда как в постинфарктном

периоде он обусловлен улучшением сократительной способности сердечной мышцы и благоприятным воздействием ИАПФ на процессы ремоделирования [1, 23], являющегося важнейшим фактором аритмогенеза в постинфарктном периоде.

Так, эналаприл снижал частоту ЖТ через 3 месяца и предупреждал появление новых пароксизмов через 1 и 2 года, чем можно объяснить уменьшение смертности больных после ИМ [153]. В исследовании V-HeFT-II (Vasodilatator- Heart Failure Traial II) в группе больных, получавших эналаприл, в отличие от контрольной, частота выявления ЖТ за 1 год уменьшилась на 27%. Частота внезапной смерти в группе эналаприла через 1 и 2 года была меньше соответственно на 52 и 49 %. Достоверно реже (у 11% больных) в группе эналаприла регистрировались новые эпизоды ЖТ, по сравнению с контрольной группой (24%). Через 1 и 2 года снижение частоты внезапной смерти в группе эналаприла совпадало со снижением частоты выявления ЖТ [75]. На экспериментальной модели инфаркта миокарда, по данным Muller С. A. et. al., (1994)., трандолаприл предотвращал снижение порога фибрилляции желудочков, а также уменьшал частоту спонтанной желудочковой фибрилляции во время реперфузии. Kingma J.H., et. al., (1994) при назначении каптоприла сразу же после тромболитической терапии выявляли уменьшение частоты ускоренного идиовентрикулярного ритма и неустойчивой ЖТ . A. Budaj (1996) по результатам ISIS-4 отмечал снижение количества ЖНР при начале терапии, а также на 3-и и на 14-е сутки ИМ, предполагая, что антиаритмические эффекты обусловлены снижением активности РААС и симпатической нервной системы. A.Philips и М. Fiather (1993) отмечали эффективность каптоприла в отношении ЖНР через 1-2 месяца от дебюта ИМ, a M.Pfeffer (1992) - через 12 месяцев. В то же время Ray S. et. al. (1993), сравнивая частоту аритмических событий у больных ИМ после месячного курса лечения, не выявили различий между эффектами каптоприла и плацебо.

P.Gueret (1996) сообщает о положительном влиянии каптоприла на функциональное состояние ДЖ не только у больных с ФВ меньше 45%, но и при больших значениях, хотя выраженность этого эффекта проявляется в более поздние сроки (6 месяцев).

Есть данные о положительном влиянии периндоприла на уровень общей постинфарктной летальности и частоту ФЖ за счет увеличения эффективного рефрактерного периода [26].

Результаты ряда многоцентровых рандомизированных исследований демонстрируют эффективность ИАПФ в отношении симптомов сердечной недостаточности [153, 154, 164, 212].

В исследовании AIRE ИАПФ рамиприл, назначаемый больным с клиническими признаками СН после ИМ, в течение 15 месяцев наблюдения достоверно снижал летальность на 27% по сравнению с плацебо [121].

В исследовании SAVE (включившее 2231 пациента с низкой фракцией выброса, но без клинических проявлений сердечной недостаточности) раннее назначение каптоприла у больных инфарктом миокарда (на 3-16 дни от начала заболевания) оказывало положительное действие на процессы ремоделирования левого желудочка, улучшая выживаемость больных после инфаркта миокарда (снижение летальности на 19% по сравнению с плацебо) [29, 212]. В исследовании SOLVD (1992) доказано, что длительная терапия ИАПФ при бессимптомной левожелудочковой дисфункции замедляет прогрессирование заболевания и появление симптомов ХСН, снижая комбинированный показатель «смертность + частота госпитализаций» при ХСН. В исследовании SAVE (1997) показано, что комбинированная терапия ИАПФ с БАБ обладает дополнительными преимуществами при сниженной ФВ ЛЖ. Таким образом, бессимптомная дисфункция ЛЖ, вне зависимости от наличия перенесенного ИМ, является абсолютным показанием для терапии ИАПФ и БАБ.

С результатами этих исследований не согласуются данные исследования CONCENSUS II (1992), в котором изучался профилактический эффект эналаприла у больных с острым инфарктом миокарда, где терапию начинали в первые 24 часа ИМ и первую дозу эналаприлата вводили внутривенно. Исследование было досрочно приостановлено, вследствие недостоверного увеличения (на 9 %) смертности в группе больных, получавших эналаприл, особенно среди женщин и больных старше 70 лет.

В настоящее время не вызывает сомнений необходимость применения ИАПФ у больных острым инфарктом миокарда из группы высокого риска. В тоже время недостаточно известно о влиянии длительного приема ИАПФ на частоту развития дисфункции левого желудочка, сердечной недостаточности и смертность больных с сохраненной систолической функцией левого желудочка, которые составляют основную часть пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда.

Вопрос о механизмах влияния ИАПФ на различные маркеры аритмогенеза до настоящего времени остается недостаточно изученным.

D. Bonaduce (1994), М. Шерифф с соавт. (1999) в своих исследованиях отмечают, что при терапии ИАПФ происходит повышение стандартной девиации и спектральной мощности за счет низкочастотных компонентов (VLF, ULF, LF) [22]. На основании полученных данных D. Bonaduce предположил, что РААС модулирует амплитуду VLF и ULF. A.Kontopoulos (1996) наблюдал повышение ВРС при использовании ИАПФ при неосложненном ИМ с 5 по 35 дни. При этом он не наблюдал разницы в динамике ВСР у больных с передней и задней локализацией инфаркта. О. Rimoldi (1996) в эксперименте выявил положительное влияние каптоприла на симпато-вагальный баланс. Влияние периндоприла на симпато-вагальный баланс при ИМ практически не изучено.

Другими исследователями показана более редкая регистрация ПЖП, а также достоверно меньшие значения QRS dur и более высокие - SDNN у пациентов, принимающих эналаприл в течение 6-ти месяцев после ИМ [1,4]

В работах по оценке влияния ИАПФ на дисперсию интервала QT показано, что терапия ИАПФ (в частности, рамиприлом) приводит к значительному снижению дисперсии QT в течение 2-х месяцев после ИМ [111, 176]. Данное ограничение негомогенности реполяризации желудочков может свидетельствовать об антиаритмическом эффекте ИАПФ [111].

Рядом авторов экспериментальных работ высказывается предположение, что ИАПФ предупреждают развитие ПЖП у морских свинок, поскольку было показано, что длительность фильтрованного желудочкового комплекса в большей степени возросла у «placebo» свинок, чем у тех, которые получали ИАПФ [242].

Следовательно, влияние ИАПФ на нейрогенные механизмы регуляции сердечно-сосудистой системы остается не вполне изученным. Отдельные работы по оценке действия каптоприла не позволяют проследить закономерности, сделать обобщающие выводы. Что касается периндоприла, то публикации по его клиническому применению в терапии инфаркта миокарда единичны, а влияние этого препарата на автономные механизмы регуляции кровообращения практически не изучены.

Таким образом, анализ опубликованных работ свидетельствует о том, что намечены подходы к определению роли различных факторов в развитии злокачественных нарушений ритма у пациентов с постинфарктной дисфункцией миокарда. Существуют данные о том, что риск развития аритмий определяется не только особенностями клинических проявлений ОИМ (такими, как, например, величина очага некроза), и СН, но и свойственными этим патологическим состояниям нарушениями нейроэндокринной регуляции сердечно-сосудистой системы. В настоящее время у данной категории пациентов нет оптимизма относительно эффективности и безопасности использования антиаритмических препаратов с целью снижения риска развития злокачественных нарушений ритма сердца и внезапной смерти. Данный факт определяет актуальность поиска новых альтернативных подходов к снижению проаритмической готовности.

Механизм действия ингибиторов АПФ делает их антиаритмическую и антифибрилляторную эффективность патогенетически обоснованной. Однако до сих пор не уточнены механизмы антиаритмического действия данной группы медикаментозных средств. Кроме того, не ясно, способны ли данные препараты изменять выраженность проаритмических факторов у пациентов с латентной систолической дисфункцией, а также с сохраненной функцией миокарда. Приведенные факты послужили поводом к планированию настоящего исследования.