Необратимые ингибиторы активного центра ферментов (НИАЦФ)
Известны случаи, когда аналог метаболита сначала притягивается ферментом, с которым обычно взаимодействует природный метаболит, а затем образует с этим ферментом ковалентную связь.
Так, пенициллин (разд. 13.1), который, по-видимому, является антагонистом й-аланил-О-аланина, хотя и не конкурирует с ним при взаимодействии с транспептидазой, но необратимо связывается с этим ферментом ковалентной связью. Кроме того, метйодид пиридин-2-альдоксима (13.37) благодаря наличию в молекуле четвертичной аммониевой группы взаимодействует с тем участком АХЭ, который обычно предназначается для четвертичной аммониевой группы АХ. Если же этот фермент инактивирован фосфорилированием, то при действии антидота (13.27) его активность восстанавливается в результате переноса фосфорильного остатка на гидроксильную группу антидота (разд. 13.3).Одним из путей создания других ценных лекарственных средств является синтез аналогов метаболитов, обладающих способностью адсорбироваться на ферменте и содержащих в молекуле такой заместитель, который может образовывать ковалентную связь с ферментом и тем самым необратимо инактивировать его. Б. Бейкер, используя в качестве модели лактат- дегидрогеназу, обнаружил, что алкилирующие ингибиторы можно разделить на два типа: ингибиторы первого типа алкилируют в ферменте активный центр, который обычно связывает нормальный субстрат, а ингибиторы второго типа ингибируют смежные с ним центры. Эти два типа ингибиторов получили название эндо- и экзоалкилирующих агентов соответственно. Исследуя ингибиторы экзотипа, Бейкер обнаружил, что салициловая кислота (9.85), подобная по структуре молочной кислоте (9.86), является ингибитором лактатдегидрогеназы (хотя и обратимым), и синтезировал 4-йодацетамидсалициловую кислоту (9.87). Это соединение необратимо ингибирует не только лактатдегидро-, но и L-глутаматдегидрогеназу. В противоположность незамещенному йодацетамиду его производное (9.87) ингибирует эти ферменты, поскольку благодаря структурному сходству с салициловой кислотой этот ингибитор концентрируется на ферменте [Baker et al., 1962]. Это ингибирование необратимо, так как происходит отщепление йодистого водорода и образование ковалентной связи между ферментом и ингибитором. Этот ингибитор способен различать даже изоферменты. Так, он ингибирует лактатдегидрогеназу скелетной машины, но не действует на тот же фермент сердца. Родственное соединение, 5-(феноксикарбониламино)салициловая кислота, необратимо ингибирует изофермент сердца, но не действиет на фермент скелетной мышцы, а его 4-изомер оказывает прямо противоположное действие [Baker, Patel, 1964; Baker, 1967].
Более подробно о необратимых ингибиторах активных центров фермента см. Baker (1967). 
9.7.2.
Еще по теме Необратимые ингибиторы активного центра ферментов (НИАЦФ):
- Список сокращений
- Необратимые ингибиторы активного центра ферментов (НИАЦФ)
- Ферментативно-активируемые необратимые ингибиторы (ФАНИ)
- Указатель