Глава 9 Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

Детальная характеристика группы ингибиторов АПФ с подробным пред­ставлением их классификационных характеристик, обсуждением особен­ностей побочных эффектов и сферы применения представлена нами в предыдущем — втором — издании [31]; заинтересованный читатель может к нему обратиться.

Рис. 9.1.Структура РАС и группы влияющих на нее антигипертензивных средств (адаптировано из [155])

Примечание. ПИР — прямые ингибиторы ренина; ЮГА — юкстагломерулярный аппарат.

Дозировки и кратность применения ингибиторов АПФ, применяемых в ми­ровой практике для лечения АГ, представлены в табл. 9.1.

Некоторые фармакологические особенности ингибиторов АПФ представ­лены в табл. 9.2 [73, 75, 123, 155].

Механизм антигипертензивного действия ингибиторов АПФ связан с их блокирующим влиянием на РАС. Оно состоит в ингибировании преобразо­вания неактивного АІ в активный АІІ, обладающий отчетливым прессорным (повышающим АД) эффектом. Кроме того, при применении ингибиторов АПФ уменьшается расщепление вазодилатирующего вещества брадикини­на, что обусловливает увеличение его содержания и также способствует снижению АД [39,105,172,184].

В развитии антигипертензивного эффекта ингибиторов АПФ определен­ную роль также играют и другие механизмы, перечисленные в табл. 9.3. В табл. 9.4представлена информация об органопротекторных эффектах препаратов этой группы.

Таблица 9.1.Ингибиторы АПФ в лечении АГ (адаптировано из [123])

Примечание.

Таблица 9.2.Ингибиторы АПФ в лечении АГ (адаптировано из [123])

Примечание.

Таблица 9.3.Механизмы, лежащие в основе антигипертензивного действия ингибиторов АПФ [123, 155]

• Уменьшение синтеза мощного вазоконстриктора АН.

• Уменьшение образования альдостерона (может быть преходящим).

• Повышение уровней вазодилататора и вазопротектора брадикинина и связанное с этим увеличение высвобождения тканевого активатора плазминогена (tPA).

• Увеличение активности 11Р-гидроксистероид-дегидрогеназы-2 — фермента, повы­шающего экскрецию натрия почками (посредством протекции минералокортикоид­ных рецепторов от действия кортизола).

• Блокирование активации симпатической нервной системы в ответ на вазодилатацию (в результате, несмотря на снижение АД, не повышаются ЧСС и СВ, как это происходит при использовании прямых вазодилататоров).

• Подавление образования эндотелина.

• Улучшение функции эндотелия.

• Снижение оксидативного стресса вследствие уменьшения продукции активных кис­лородных радикалов и провоспалительных факторов.

• Стимуляция образования эндотелиальных клеток-предшственников.

Таблица 9.4.Органопротекторные эффекты ингибиторов АПФ [123, 155]

Вазо- и кардиопротекция

• Увеличение податливости и снижение жесткости стенки аорты и крупных артерий; уменьшение скорости распространения пульсовой волны; более сильное снижение центрального аортального давления по сравнению с брахиальным; благоприятные эффекты на циркадный профиль АД.

• Обратное развитие гипертрофии миокарда и гиперплазии структур сосудистой стенки.

• Blood Pressure Lowering Treatment Trialist's Collaboration:при АГ ингибиторы АПФ обеспечивают достоверное снижение риска инсультов (на 19%), ИМ (на 16%), хрони­ческой СН (на 27%) на каждые 5 мм рт. ст. снижения АД [123]. Более того, показано, что даже без снижения АД ингибиторы АПФ способствуют снижению СС-риска примерно на 9% (АД-независимая протекция).

• В целом ряде крупнейших исследований показаны выраженные благоприятные эф­фекты ингибиторов АПФ на прогноз у больных с острым коронарным синдромом (ОКС), хронической ИБС, хронической СН (они являются одними из ведущих классов лекарственных препаратов в современном лечении таких больных).

Церебропротекция

• При АГ обеспечивают отчетливую первичную профилактику инсультов (возможно, что сартаны обладают более выраженным протекторным эффектом в этом отношении).

• Способны обеспечивать вторичную профилактику (вероятно, в большей степени не в виде монотерапии, но в комбинации с диуретиками, по данным исследования PROGRESS).

Ренопротекция

• Уменьшение развития микроальбуминурии и протеинурии у больных СД (≈ на 40%)

• Снижение степени выраженности уже существующей протеинурии у лиц с диабетиче­скими и недиабетическими ХЗП.

• Уменьшение прогрессирования почечных поражений (повреждений подоцитов, раз­вития гломерулосклероза) при диабетических и недиабетических нефропатиях, осо­бенно при протеинурии 0,5 г/сутки и более.

• Несмотря на значительное снижение риска развития финальной стадии ХЗП, не отме­чается уменьшения риска общей смертности.

• Снижение риска развития СД de novo(данные неоднозначны).

• Применение ингибиторов АПФ (как и сартанов) в современных рекомендациях веду­щих почечных ассоциаций мира рассматривается как важный подход для профилак­тики и замедления прогрессирования ХЗП.

Прочие благоприятные эффекты

• Снижение риска разрыва аневризмы брюшной аорты (подобный эффект не проде­монстрирован для сартанов, диуретиков, β-АБ, и БКК).

• Снижение степени выраженности полицитемии.

• Уменьшение гипертриглицеридемии у больных нефротическим синдромом.

• Уменьшение выраженности мигрени.

• Венодилатация и связанная с ней способность уменьшать образование отеков голе­ней при сочетании с БКК.

Ингибиторы АПФ достаточно хорошо переносятся. Их основным побочным эффектом является кашель (распространенность в белокожей популяции составляет ≈10-15%; кашель более часто развивается у пожилых, женщин, лиц азиатского и африканского происхождения) [123].

Начало применения ингибиторов АПФ может сопровождаться увеличением уровней креатинина сыворотки крови (степень выраженности может до­стигать 30% от исходной величины, а у лиц, которые одновременно получают диуретики и/или имеют относительно более значительное снижение АД, оно может быть даже более значительным). Этот эффект связывают с уменьшением давления в почечных клубочках и, как следствие, со снижением СКФ [123]. Та­кое повышение креатинина является транзиторным и обычно не опасно [155]. В случае, если степень его выраженности превышает 30% от исходных значений, может требоваться снижение дозы ингибитора АПФ (и/или одновременно при­меняемого диуретика). Значительное нарастание креатинина сыворотки может наблюдаться у лиц, которые наряду с ингибитором АПФ получают НПВП, а также у имеющих стенозирующие поражения почечных артерий [66, 76, 80, 111, 123].

Большинство побочных эффектов ингибиторов АПФ обычно не являются дозо­зависимыми (то есть примерно с равной частотой наблюдаются при использо­вании как малых, так и больших дозировок). В связи с этим, у лиц с АГ начинать применение препаратов этой группы можно без титрования (то есть при необходимости можно сразу использовать средние или высокие дозы) [123]. Единственным исключением является гиперкалиемия, вероятность разви­тия которой повышается при использовании высоких доз ингибиторов АПФ. Риск гиперкалиемии увеличен при использовании ингибиторов АПФ у лиц со

сниженной функцией почек, а также при их одновременном использовании с калийсберегающими диуретиками и калиевыми добавками [70, 130, 131, 155].

НПВП могут отчетливо уменьшать антигипертензивные эффекты ингибиторов АПФ, что, вероятно, связано с блокированием образования вазодилатирую­щих простагландинов. Ранее вызывавшее у экспертов опасение взаимодей­ствие ингибиторов АПФ с небольшими дозами аспирина, применяемыми для С/С-протекции, не имеет существенного клинического значения [123, 132, 147]. Наряду с широким использованием в лечении АГ, ингибиторы АПФ также при­меняют в качестве одного из важных компонентов лечебной тактики у боль­ных ИБС (как при ОКС, так и при хронических вариантах), хронической СН (с систолической дисфункцией ЛЖ), СД 1-го и 2-го типов, а также ХЗП [61a, 123, 155]. Они обладают огромной доказательной базой по разноплановой органопротекции (вазо-, кардио-, рено-, церебропротекции), по улучшению СС-прогноза у больных с перечисленными выше состояниями [123, 155, 167].

При использовании в режиме монотерапии ингибиторы АПФ обеспечива­ют более выраженное снижение АД у белокожих пациентов по сравнению с чернокожими, что связывают с исходно менее высокой активностью РАС у чернокожих. В то же время, антигипертензивная эффективность комбина­ций ингибиторов АПФ как с диуретиками, так и с БКК, идентична для лиц раз­ных этнических и расовых групп [123].

В современной клинической практике не рекомендуют использование комбинаций ингибиторов АПФ с сартанами (это касается применения препаратов этих групп как при АГ, так и при иных состояниях). Несмотря на то, что и ингибиторы АПФ, и сартаны порознь обладают значимыми рено- протекторными эффектами, при применении в комбинации они могут ока­зать неблагоприятные эффекты на состояние функции почек [123,167].

На начальном этапе применения ингибиторов АПФ у лиц, уже получающих диуретики (а также у придерживающихся очень строгой низкосолевой диеты и у пребывающих в состоянии дегидратации — работающих в условиях жары или имеющих диарею) имеется риск развития гипотензии. Для тех пациентов, которые уже принимают диуретик, рекомендуют снизить его дозу перед на­значением ингибитора АПФ во избежание развития гипотензии [75,155].

Резкая отмена ингибиторов АПФ не ассоциирована с развитием «синдрома рикошета» [123]. Ингибиторы АПФ противопоказаны при беременности (особенно во ІІ и ІІІ триместре), поскольку их применение может нарушить нормальное развитие плода [155].

В табл. 9.5и 9.6представлена информация, касающаяся возможностей приме­нения одного из авторитетных и хорошо изученных представителей ингибито­ров АПФ — лизиноприла (препарат компании «Рихтер Гедеон» — Диротон).

• Лизиноприл — представитель ингибиторов АПФ — одного из 5 основных классов ан­тигипертензивных препаратов. Лизиноприл является активным веществом, которое для осуществления антигипертензивного и органопротекторного действия не требует биотрансформации.

• Лизиноприл — гидрофильный ингибитор АПФ с незначительным метаболизмом в жировой ткани; по данным ряда экспертов, это обеспечивает ему возможность эффек­тивного использования у лиц с избыточной массой тела.

• Лизиноприл — классический длительно действующий ингибитор АПФ, применяется 1 раз в сутки (лучше — в одно и то же время), независимо от приема пищи.

• Лизиноприл выводится почками, в связи с чем требуется уменьшение дозы на 25-50% при использовании у лиц с СКФ