Вірусна інфекція та інтерферон

При зустрічі організму з вірусом саме продукування інтерфе­рону (ІНФ, від лат. inter - взаємно, між собою, та ferio - ура­жую, ударяю) - розчинного фактора, що синтезується вірусінфі- кованими клітинами - є найшвидшою реакцією у відповідь на зараження.

ІНФ формує захисний бар'єр на шляху вірусів раніше, ніж специфічні захисні реакції імунітету, стимулюючи клітинну резистентність, тобто неінфіковані клітини стають непридатними для розмноження вірусу. Тому сучасні методи лікування вірусних захворювань переважно базуються на застосуванні препаратів інтерферону, його індукторів і рекомбінантних препаратів. Однак терапія ІНФ часто стикається з труднощами, які пов'язані, у першу чергу, із властивостями вірусів уникати, блокувати або ігнорувати захисні механізми ІНФ.

Інтерферон був відкритий у 1957 р. у Національному інсти­туті медичних досліджень (Лондон). A. Айзексом та Ж. Лінден- маном, які показали, що клітини ембріональної тканини курей (хоріоналантоїсна оболонка), інфіковані вірусом грипу, проду­кують білок, який перешкоджає реплікації вірусу.

За сучасними даними ІНФ належить до родини цитокінів - білків, які синтезуються в клітинах хребетних і здійснюють широке коло контрольно-регулюючих функцій, спрямованих на збереження клітинного гомеостазу.

Функціонування системи інтерферонів складається з етапів, своєрідної ланцюгової реакції організму на втручання чужорід­ної інформації:

• індукція - включення системи ІНФ, що приводить до дерепре- сії генів ІНФ, транскрипції їх іРНК і подальшої трансляції;

• продукування - синтез клітинами інтерферонів та їх секреція в оточуюче середовище;

• дія - захист сусідніх клітин від чужорідної інформації (віруси, бактерії тощо) за допомогою інтерферону, що утворився;

• ефекти - антивірусний, імуномодулюючий, антипролі- феративний, радіопротективний.

Нині описано більше 100 ефектів ІНФ, які визначають меди­чну значущість препаратів інтерферонів.

Основні властивості інтерферонів

Залежно від фізико-хімічних властивостей, типу індукторів і клітин-продуцентів виділяють три типи ІНФ.

ІНФ типу І, α∕β-IHΦ. Поліморфна родина білків (приблизно 24 ізотипи) з високою гомологією первинної структури та моле­кулярною масою 11-25 кДа. Вони стабільні в кислому середо­вищі, продукуються у відповідь на присутність вірусів, природ­них і синтетичних низькомолекулярних речовин всіма ядерними та малодиференційованими клітинами: ІНФ-а - лейкоцитами (90 % мають противірусну активність); I4Φ-β - фібробластами (10 % мають противірусну активність); ІНФ-т - трофобластами. Біологічні функції цієї групи інтерферонів такі:

• пригнічення реплікації вірусів;

• пригнічення клітинної проліферації;

• підвищення літичного потенціалу НК;

• модуляція експресії молекул головного комплексу гісто- сумісності (МНС-1).

До ІНФ типу І відносять також ш-ІНФ, який продукується гемопоетичними клітинами, τ- та є-керотиноцитами та клітина­ми плаценти.

ІНФ типу II, γ-IHΦ, або імунний. Кислотолабільний білок з молекулярною масою 45-80 кДа, який продукується Т-лімфоцитами CD4 та CD8, макрофагами та В-клітинами під час активації (при взаємодії з антигенпрезентуючими клітинами), натуральними кілерами (при взаємодії з клітинами-мішенями) і дендритними клітинами. Основні властивості ІНФ-у - активація мононуклеарних фагоцитів, підвищення експресії молекул голо­вного комплексу гістосумісності класів І та ІІ, безпосередній вплив на диференціацію Т- та В-лімфоцитів, активація нейтро­філів, НК і васкулярних ендотеліальних клітин, тобто імуномо- дулююча дія (рис. 4.2).

Рис. 4.2. Імуномодулююча роль інтерферону

ІНФ типу ІІІ (λ_1-3) кодується трьома генами, які мають інтрони. Продукується епітеліоцитами респіраторного тракту, дендритними клітинами, моноцитами й макрофагами у відпо­відь на збудження їх РАМР (патогенозв'язані молекулярні зраз­ки) інфекційними агентами.

Молекули IHΦ-α неглікозильовані та існують як мономери, тоді як IHΦ-β та IHΦ-γ функціонують у вигляді гомодимерів і мають залишки вуглеводів. У геномі людини описано 24 гени для IHΦ-α, по одному для IHΦ-β та IHΦ-γ та три - для IHΦ-λ. Гени IHΦ-α∕β не мають інтронів і локалізовані на короткому плечі дев'ятої хромосо­ми. Єдиний ген IHΦ-γ розміщений на довгому плечі дванадцятої хромосоми й містить три інтрони (табл. 4.1).

Таблиця 4.1

Характеристика основних типів інтерферонів людини

Інтерферон активує макрофаги та НК-клітини, які потім син­тезують γ-IΦH, ІЛ-1, 2, 4, 6, ФНП, у результаті чого ці клітини набувають здатності лізувати вірусінфіковані клітини. Інтерфе­рону є спеціалізованим індуктором активації макрофагів, який стимулює експресію понад 100 різних генів у геномі макрофага.

Індуктори інтерферону. Найпотужнішими індукторами ІНФ є параміксовіруси (віруси хвороби Ньюкасла, Сендай), альфа-віруси (венесуельського енцефаломієліту коней, лісу Семліки), деякі міксо-, орбі- й тогавіруси. Усі ці віруси мають олРНК та ліпопроте- їнову оболонку. Досить активними щодо індукції інтерферону є длРНК-геномні віруси (реовіруси). Малоактивними є віруси, що схильні до тривалої персистенції (герпес, онкогенні віруси). Аденовіруси - найменш ефективні індуктори продукування ІНФ. Існує теорія, що вірусна нуклеїнова кислота є головним фактором індукції ІНФ - наявність дволанцюгової РНК на початкових етапах реплікації вірусу стимулює утворення ІНФ. Механізм індукції ІНФ під дією ДНК-вмісних вірусів пояснюється утворенням гібридів ДНК-РНК або длРНК під час реплікації вірусів.

Серед високоефективних індукторів природного походжен­ня виділяють низькомолекулярні речовини рослинної природи (поліфеноли, таніни). Крім того, у медичній практиці застосо­вують синтетичні індуктори - полірибонуклеотиди (полі І / Ц), поліаніонні полімери й гетероциклічні сполуки.

За останній час накопичено великий фактичний матеріал щодо розуміння контрольно-регуляторних функцій інтерферону. Як відомо, головна функція імунної системи - контроль за підтрим­кою гомеостазу (білковою константою) багатоклітинної популяції клітин організму, а згідно із сучасним уявленням роль нагляду за генетичною стабільністю організму належить інтерферону.

Імунна система має спеціалізовані клітини та органи, їй влас­тива специфічність реагування на чужорідну інформацію. Система ІНФ, навпаки, дисемінована, майже всі клітини органі­зму мають її. Це дозволяє ІНФ активно впливати на весь ком­плекс захисних реакцій організму.

Рівень ІНФ (суміш α-, β-, γ-) відіграє дуже важливу фізіологі­чну роль у підтримці гомеостазу. Різним клітинам і тканинам організму (лімфоцитам, макрофагам, фібробластам, лімфоїдній тканині, клітинам ШКТ, бронхіального дерева, Лангерганса, кісткового мозку) притаманне постійне конституційне продуку­вання ІНФ.

Для здорових людей характерний дуже низький рівень концентрації інтерферону в сироватці крові, який різко підви­щується при розвитку інфекційного процесу або після стимуля­ції мітогенами чи антигенами. Базовий рівень мРНК генів ІНФ у клітинах-продуцентах не піддається визначенню простими мето­дами. Однак уже через годину після початку індукції з'являються до 2000 транскриптів на клітину. Максимальний рівень індукції ІНФ досягається через 6-12 год, після чого швидко падає.

Особливий інтерес становить аналіз фактів, які впливають на інтерфероногенез.

Генетична детермінованість: відомо, що люди з групою крові А/ІІ мають знижений рівень ІНФ, вакцинація формує про­тивірусний імунітет повільніше, тому такі люди більш чутливі до ГРВІ та до онкологічних захворювань.

Продукування ІНФ пов'язане із системою антигенів гістосумі- сності - у людей, які мають антигени HLA DR2, знижені рівень продукування ІНФ та активність природних кілерних клітин.

На імуно- та інтерфероногенез впливають вік і рівень фізіо­логічного розвитку. При старінні падає вміст попередників імунокомпетентних клітин, відбувається редукція лімфоїдних органів - селезінки й тимуса (на 50 та 90 %, відповідно). З віком збільшується в крові вміст аутоантитіл і циркулюючих імунних комплексів. Зміна кількісного складу лімфоцитів - основних продуцентів ІНФ - призводить до розвитку незворотного інтер- феронового дефіциту в людей похилого віку. Зростає ризик появи неопластичних, вірусних та інших захворювань.

Білкова й вітамінна забезпеченість організму: вітамін А пригнічує продукування ІНФ, його антивірусну дію; при дефіциті вітаміну С пригнічуються неспецифічні фактори захисту, клітинно-опосередковані імунні реакції.

Існує пряма кореляція між показниками ІНФ і тяжкістю захворювання та обернена - за показниками сироваткового ІНФ.

Метою визначення інтерферонового статусу є:

1. Дослідження готовності імунної системи до розвитку адек­ватних імунологічних реакцій.

2. Виявлення рівня продукування ІНФ на даний момент (на тлі будь-якого захворювання).

3. Підбір імуномодулюючих препаратів, на які розвивається максимальна відповідь ІКК.

У крові здорових людей зазвичай виявляється низький рівень ІНФ, а виділені з крові лейкоцити після стимуляції антигеном дають високе продукування ІНФ-ц та ІНФ-у. При гострій вірус­ній інфекції значно підвищуються рівні інтерферонів і більш ніж 70 % клітин перебувають у стані антивірусного статусу, тобто захищені від зараження вірусами.

Водночас при тяжких вірусних інфекціях система ІНФ дефе­ктна, тобто перебуває в стані функціонального дефіциту. Опи­сано, що гострий інфекційний процес може призводити до тран- зиторної імуносупресії, яка супроводжується приєднанням вто­ринної інфекції.

Продукування та секреція прозапальних цитокінів ІФН α∕β, ІЛ-1, ФНП, ІЛ-6, ІЛ-8 належать до самих ранніх подій, які супроводжують взаємодію патогену з макрофагами. Ця рання неспецифічна відповідь на збудник важлива з багатьох причин: вона розвивається дуже швидко, оскільки не пов'язана з необ­хідністю накопичення клону клітин, які відповідають на конкре­тний антиген. Разом з тим рання цитокінова відповідь впливає на подальші специфічні імунні реакції.

4.3.