Імунопатологія при вірусних інфекціях

У попередніх розділах імунна відповідь на віруси розгляда­лась лише в межах сприятливої дії на організм хазяїна. Однак залучення в імунний процес різних складових, активація цього процесу та збільшення його інтенсивності можуть призводити й до небажаних наслідків, які сприяють патологічним реакціям.

Указані реакції спостерігаються при хронічних інфекційних процесах, які супроводжуються тривалим (іноді довічним) перебуванням вірусу в організмі. При персистентних вірусних інфекціях вірус (вірусний антиген) періодично може з'являтися в крові на тлі постійної циркуляції противірусних антитіл.

Антитіла можуть бути задіяні в низці патологічних подій. Утворення комплексу антиген-антитіло є нормальною стадією в процесі звільнення організму від вірусу. Однак під час гострої обмеженої інфекції ІК можуть фіксуватись на клітинах, які мають рецептор до Fc-фрагмента імуноглобуліну. У результаті створюються умови для прикріплення та проникнення вірусу в клітини й відкладення імунних комплексів у структурах фільт­руючих базальних мембран, таких як ниркові гломерули, сино­віальні порожнини суглобів. При персистентній інфекції з безперервним виділенням антигену ІК можуть відкладатися тривалий час, викликаючи хронічні запалення (гломерулонеф­рити й васкуліти при хронічному гепатиті В). ЦІК запускають ланцюги патологічних змін, які започатковують аутоімунні захворювання, оскільки тривала циркуляція їх навіть при незна­чному підвищенні в рідинах організму призводить до накопи­чення в тканинах. Це зумовлює посилену агрегацію та адгезію тромбоцитів, порушення мікроциркуляції крові та облітерації судин гемомікроциркулярного русла, пошкодження й некроз тканин. Сформовані циркулюючі імунні комплекси взаємодіють практично зі всіма форменими елементами крові, комплементом, а також рецепторами багатьох клітин органів і тканин: ендотеліа- льного шару судин, клітин гломерулярного апарату нирок тощо.

Взаємодія ЦІК з імунокомпетентними клітинами призводить до модуляції імунної відповіді та формування аутоімунних захворювань (АІЗ).

До таких захворювань належать: системний червоний вовчак (СЧВ), множинний склероз (МС), ревматоїдний артрит (РА), гломерулонефрит, дерматоміозит та ін. В індукції розвитку СЧВ велику роль відводять персистуючим вірусним інфекціям. Устано­влено, що в таких хворих ЦМВ виявляється у 20-40 % випадків, сумісна інфекція ЦМВ+ВЕБ - у 47, ВЕБ - у 99, ВГС - у 5 % випад­ків. Ревматоїдний артрит асоціюється з HTLV-1, вірусом гепатиту С, родиною герпесвірусів - ВЕБ, ЦМВ, ВПГ-1, 4.

Імунопатологічні реакції реєструють при набутих вірусних інфекціях (ВІЛ-інфекція, хронічний гепатит В, цитомегаловіру- сна інфекція, інфекційний мононуклеоз) та уроджених вірусних інфекціях (цитомегаловірусна інфекція, червона висипка тощо). Відмінною рисою останніх є персистенція вірусів у організмі дитини протягом від кількох місяців до кількох років після народження.

Механізми вірусного патогенезу АІЗ:

• молекулярна мімікрія - структурна подібність епітопів АГ хазяїна до вірусних АГ, що відповідають за запуск перехрес­ної імунної відповіді;

• інфікування генетично схильного організму широким спектром вірусів, наслідком чого стає дизфункція Т- та В-клітин.

У дослідах in vitro виявлено, що антитіла можуть зв'язуватися на поверхні заражених клітин із глікопротеїнами вірусу кору та змінювати експресію вірусних білків. Це обумовлено вивільненням комплексів, що утворюють вірусні антигени з антитілами, з повер­хні клітини, а також пригніченням внутрішньоклітинного синтезу деяких вірусоспецифічних білків. Вважають, що подібна ситуація відбувається при гострому склерозуючому паненцефаліті, коли вну­трішньоклітинний вірус кору персистує в клітинах мозку за наявно­сті досить високого титру специфічних антитіл в організмі.

Розвиток реакцій, що пошкоджують клітини макроорганізму, може бути пов'язаний з такими механізмами:

1) локалізацією (експонуванням) вірусних антигенів на поверхні клітин, інфікованих нецитопатичними вірусами, і дією на них факторів клітинного (цитотоксичних клітин - Т-кілерів) і гумо­рального (цитотоксичних антитіл) імунітету;

2) подібністю (гомологією) вірусних антигенів і немаскова- них антигенів макроорганізму, унаслідок чого противірусний імунітет набуває рис аутоімунного процесу;

3) демаскуванням антигенів макроорганізму, подоланням факторами імунітету гематоенцефалічного, гематоофтальмоло- гічного, гематотимічного та інших бар'єрів і розвитком аутоімунних енцефалітів, тиреоїдиту, ураженням тканин ока, гонад;

4) запуском під впливом вірусної інфекції проліферації "заборонених" клонів лімфоцитів, що реагують проти власних антигенів макроорганізму.

Вірусні інфекції можуть відігравати пускову, тригерну роль. У таких випадках аутоімунні патологічні процеси самопідтриму- ються після припинення повної (утворення вірусного потомства) або часткової реалізації генетичної інформації вірусу (синтез вірусного антигену), елімінації вірусу з тканин організму.

У зв'язку з цим:

1) противірусне етіотропне лікування може виявитися:

а) ефективним на ранніх стадіях інфекційного процесу;

б) неефективним на пізніх стадіях патологічного процесу після елімінації вірусу й розвитку імунної відповіді макроорганізму;

2) обережне застосування на стадії індукції (розвитку) імун­ної відповіді кортикостероїдів, що володіють, як відомо, імуно- депресивною дією, може сприяти негативному перебігу вірус­них інфекцій.

Діагностика захворювань імунних комплексів базується на ідентифікації присутності ІК: вірусного антигену, власних Ig і комплементу у вогнищі патології.

Антитілозалежна вірусіндукована імунопатологія. Вважають, що шоковий синдром при вірусній геморагічній лихоманці денге є результатом посиленої реплікації вірусу, яка обумовлена вірусоспецифічними антитілами. Кількість віріонів у крові зрос­тає у від 10 до 100 разів. При цьому у хворого підвищується проникність і ламкість капілярів, знижується вміст тромбоцитів, розвивається кровотеча внаслідок нестачі деяких факторів системи згортання крові. Віруси реплікуються переважно в клітинах системи мононуклеарних фагоцитів - моноцитах і макрофагах. Вони, у свою чергу, синтезують значну кількість вазоактивних монокінів - ФНП-альфа, ІЛ-1, альфа-інтерферон. Унаслідок цього розвивається "цитокіновий шторм", що різко посилює судинну реакцію, індукує кровотечу й може закінчува­тися шоковим синдромом. Утворення циркулюючих імунних комплексів ініціює внутрішньосудинну активацію комплементу за класичним шляхом. У кров хворого викидається велика кількість низькомолекулярних пептидів - С3а, С4а та С5а. Вони характеризуються високою анафілатичною та хемотаксичною активностями, підвищують проникність судинної стінки, викли­кають міграцію лейкоцитів у вогнище запалення.

Пошкоджуюча дія ЦТЛ. Здатність ЦТЛ руйнувати інфіковані клітини не тільки обумовлює захисний ефект, але є чинником розвитку уражень органів і тканин, тобто розвитку імунопатоло- гічних реакцій. Такі реакції описані для багатьох вірусних інфе­кцій людини та тварин. Клінічні вияви цих реакцій різноманітні. З активністю ЦТЛ пов'язують розвиток менінгоенцефаліту та загибель мишей після інтрацеребрального введення вірусу лімфоцитарного хоріоменінгіту. Вважають, що ЦТЛ лізують заражені клітини епендими та судинного сплетіння, тим самим порушуючи проникність гематоенцефалічного бар'єра, що при­зводить до набряку мозку. Ступінь вияву неврологічних симп­томів залежить від співвідношення кількості клітин-мішеней у ЦНС та внутрішніх органах.

Вірус Коксакі В3 у заражених мишей викликає тяжкий міокардит, але цього не спостерігається, якщо відбувається ураження тварин з дефектом Т-лімфоцитів, навіть на тлі актив­ної репродукції вірусу в тканинах серця.

В основі захисної та пошкоджуючої дії імунних ЦТЛ лежить єдиний механізм, і реалізують його ті самі ЦТЛ, але різниця в їх кількості. Якщо лізис інфікованих клітин відбувається на ранніх етапах і ураження, що виникли, істотно не порушують гомео­стаз, то клінічним виявом є одужання.

У тих випадках, коли імунний цитоліз веде до некомпенсаторних порушень або уражень у життєво важливих органах, виникають різноманітні ознаки патологічного процесу. У 1978 р. на Четвертому міжнародному конгресі з вірусології імунопатологію назвали "обо­в'язковою платою" за видужання при вірусних інфекціях.

Імуносупресія при вірусній інфекції. Імуносупресивний ефект виявляється при багатьох вірусних інфекціях, особливо при розви­тку важких клінічних форм. Пригнічення імунітету часто призво­дить до хронізації інфекційного процесу й розвитку важких ускла­днень. Реєструють розвиток імунодефіциту, пригнічення специфі­чного й неспецифічного клітинного та гуморального імунітету: зниження функціональної активності НК, макрофагів, рівня взає­модії імунокомпетентних клітин, порушення антитілоутворення тощо.

Порушення імунітету має не лише загальний системний характер, але й місцевий: зниження мукозального імунітету (імунітету слизових), інтерфероноутворення в осередках вірус­ного ураження. Імунодепресивний ефект вірусних інфекцій обумовлений афінністю (тропізмом) багатьох вірусів до клітин моноцитарно-макрофагальної системи (ММС), Т-хелперів, поліморфноядерних нейтрофілів та інших імуноцитів. Важкі імунодефіцитні стани реєструють при ВІЛ-інфекції, ЦМВ- інфекції, грипі, ВГВ, рецидивуючому герпесі, парагрипі, кору тощо. При багатьох вірусних інфекціях розвиваються транзиторні порушення імунітету.

Ураховуючи вищевикладене, алгоритм діагностики вірусних інфекцій у хворих має включати такі етапи:

1) Імунологічна діагностика: виявлення порушень імунітету шляхом дослідження показників загального та специфічного противірусного імунітету, особливо при важкому, прогредієнт- ному (хвилеподібна поява симптомів), торпідному (без явних симптомів) перебігу вірусних інфекцій. Слід зазначити, що ви­значення показників імунного статусу при рецидивуючих вірус­них інфекціях більш інформативне на стадії їх загострення.

2) Патогенетична імунотерапія за допомогою імуномодуляторів, адекватне виявлення порушень імунітету з метою їх корекції.

3) Повторне імунологічне тестування після проведеної імунотерапії для визначення її ефективності й досягнення повної імунореабілітації хворих.

Таким чином, окрім клінічних і вірусологічних критеріїв ефективної терапії хворих (зникнення маркерів реплікації вірусу) слід використовувати також імунологічний критерій (нормалізація, оптимізація показників імунного статусу), який вказує на найбільш надійну стабільну ремісію.

Репродукція вірусу в лімфоцитах, нейтрофілах, моноцитах- макрофагах лежить в основі імунодефіциту за Т-клітинним типом, який виявляється при герпетичній інфекції.

Істотну роль у патогенезі герпетичної інфекції відіграє дефіцит інтерферону. Реєструють пригнічення інтерферонової реакції лей­коцитів (ІРЛ), їх здатності синтезувати in vitro альфа-інтерферон. Рівні альфа-, бета- й гамма-інтерферонів у хворих із рецидивую- чою герпетичною інфекцією знижені в 10-20 разів порівняно з контрольною групою. Реєструють також місцеве пригнічення утво­рення інтерферону у вогнищах герпетичних поразок.

Цитомегаловірусна інфекція займає друге місце після ВІЛ- інфекції за ступенем розвитку супутнього імунодефіциту. ЦМВ- індукований імунодефіцит характеризується лімфоцитозом, нейтропенією, тромбоцитопенією, панцитопенією, пригнічен­ням проліферації та диференціації мієлоїдних попередників у кістковому мозку, зниженням кількості Т-лімфоцитів, зменшенням показників CD4+/CD8+, функціональною активністю НК, мак­рофагів, пригніченням реакції бластотрансформації лімфоцитів на мітогени (ФГА та Кон А).

Також реєструють інтерферонодефіцит (зниження рівня сироваткового інтерферону, пригнічення здатності лейкоцитів виробляти альфа-інтерферон), метаболічні порушення (знижен­ня кількості антиоксидантів у крові, антиокислювальної актив­ності сироватки крові).

Отже, віруси герпесу протягом усього життя людини чинять постійний, що посилюється з роками, пресинг на імунну систему макроорганізму, створюючи замкнене коло: з одного боку, реакти- вація персистуючого вірусу відбувається на тлі транзиторного клітинного імунодефіциту, інтерферонодефіциту, з іншого, - гер- петична інфекція супроводжується подальшим зниженням імуніте­ту. Це призводить до поступового зношування компенсаторних механізмів організму, ініціації розвитку та прогресуванню фази декомпенсації, порушення регуляції апоптичних процесів з пода­льшим розвитком біологічного згасання (механізм старіння).

Такі глибокі й тяжкі порушення в імунних реакціях можуть бути наслідком як інфікування імунокомпетентних клітин і при­гнічення їх функцій, так і результатом порушення механізмів аутокринної та паракринної регуляції. Перший механізм харак­терний для вірусу імунодефіциту людини (уражує CD4+ Т-лімфоцити й поступово руйнує імунну систему) і вірусів гер­песу типів І та ІІ, другий - спостерігається при ВЕБ-інфекції. Установлено, що ВЕБ продукує білок BCRF1, гомологічний ІЛ-10. BCRF1, так само як ІЛ-10, пригнічує продукування Т-хелперами-1 ІЛ-2, ФНПо та ІНФ-гамма, які, як зазначено ви­ще, важливі для формування противірусного імунітету. Віруси кору, герпесу, гепатиту С та інші проникають у лімфоцити або АПК і втручаються в процеси дозрівання й диференціації клі­тин, модулюють їх функціональну активність. Вірус кору інгібує продукування мононуклеарними фагоцитами інтерлейкіна 12, ци- томегаловірус пригнічує експресію молекул МНС класу II АПК, аденовіруси інгібують транспорт вірусних пептидів та утворен­ня комплексу пептид + молекули МНС класу I. У розвитку суп- ресивного фенотипу пацієнта важлива роль відводиться природ­ним регуляторним Т-клітинам (CD4+CD25+hi). Вони становлять від 2-4 % циркулюючих CD4+ Т-клітин. На їх мембрані зазви­чай експресуються молекули інгібітору костимуляції - ЦТЛЛ-4 та Toll-рецепторів 4, 5, 7, 8. Це означає, що однією з головних стратегій вірусу в інфікованій клітині є блокування ключових процесів нормальної відповіді популяцій клітин, порушення кооперації між ними. Отже, у цілому персистентна або латентна інфекції характеризуються різним ступенем функціональної незрілості вірусоспецифічної Т-клітинної відповіді, і цей дефект є головним фактором, що унеможливлює елімінацію патогену з організму, до того ж вірусіндукована імуносупресія є основним каменем спотикання при розробці ефективних живих вакцин.

Молекулярна мімікрія вірусів. При дослідженні первинної структури білків вірусів і людини встановлена наявність однакових або близьких за будовою пептидів (мотивів). Це унікальне біологіч­не явище отримало назву молекулярної мімікрії.

Для пригнічення функцій імунної системи віруси використову­ють кілька механізмів мімікрії, які можна умовно класифікувати на віромаскування, віротрансдукцію та віромімікрію.

Віромаскування - це здатність вірусу забезпечувати уник­нення імунної відповіді шляхом пригнічення презентації вірус­них антигенів. Уперше цей термін запропонували у 2003 р. Джонсон та Мак Фадден в огляді, присвяченому імуномодулю- ючим стратегіям поксвірусів. Для подолання здатності організ- му-хазяїна розпізнавати чужорідні агенти значна кількість віру­сів використовує механізм пригнічення експресії рецепторів і блокаду презентації вірусних антигенів імунокомпетентним клітинам. У першу чергу цей шлях маскування виявляється в потужному гальмуванні експресії антигенів головного комплек­су гістосумісності МНС класу І (табл. 4.8). Зазвичай спромож­ність пригнічення антигенів МНС корелює зі здатністю вірусу викликати системне ураження багатьох типів тканин, що приво­дить до зниження реакції прозапальних лімфокінів на інфекцій­ний агент. Такий шлях пригнічення реалізується ранніми білка­ми аденовірусів (Е1А, Е3), поксвірусами (особливо вірусом міксоми кролів - білок М13Я) і численними представниками герпесвірусів. Подібні білки пов'язані з ендосомально- лізосомальною затримкою й деградацією антигенів МНС-І.

Білок ICP47 ВПГ-1 зменшує кількість антигенів МНС класу I на поверхні інфікованих клітин. ICP47 порушує механізм, пов'я­заний із презентацією антигену (за участю tap-білків), інгібуючи транспорт антигенних пептидів у ендоплазматичний ретикулум (ЕР) для формування МНС класу I.

Клітини HeLa, інфіковані ВПГ-1 або піддані трансфекції ICP47, стають чутливішими до лізису натуральних кілерів через те, що ICP47 блокує експресію HLA-C на поверхні клітин. Ці дані свідчать про те, що активність ICP47 може робити ВПГ-інфіковані клітини чутливішими до НК-активності, у той самий час дозволяючи уникати впливу ЦТЛ.

Цікаво, що вірус Епштейна - Барр не блокує експресію молекул HLA класу I. В-клітини, трансформовані ВЕБ, експресують більшу кількість білків HLA класу I на поверхні порівняно з неінфікованими клітинами, що захищає їх від лізису НК-клітинами.

Таблиця 4.8

Продукти вірусних генів, що блокують функції антигенів МНС

Закінчення табл. 4.8

Наслідком таких процесів є блокада не лише первинних реакцій специфічної відповіді, але й активації НК-клітин (опосередкована через МНС-1), яка є важливим компонентом неспецифічного захисту, що діє разом із системою ІНФ.

МНС класу I - звичайна мішень для вірусів. При вірусних інфекціях часто відбувається різке зниження експресії білків МНС-I, що відіграє важливу роль у розвитку імунної відповіді. Зникнення МНС класу I із клітинної поверхні призводить до зменшення ефективного контролю з боку ЦТЛ.

У той самий час зниження антигенів МНС класу I на поверхні інфікованих клітин робить їх чутливішими до атаки НК-клітин, адже такі клітини не здатні взаємодіяти з інгібіторним рецепто­ром НК-клітин для МНС класу I. Отже, порушення експресії МНС класу I вірусом, тобто поява на поверхні клітини імітато­рів МНС класу I, індукція яких спровокована внутрішньоклі­тинною діяльністю вірусу, може впливати на зниження ефекти­вності розпізнавання ЦТЛ та НК-активності. Таким чином, віромаскування - це дія вірусних білків, спрямована як на ранні форми відповіді імунної системи, так і на первинні реакції презентації вірусних антигенів, без яких неможливе форму­вання специфічного захисту.

Віротрансдукція - це здатність вірусу та продуктів експресії його геному втручатися в систему внутрішньоклітинних сигна­лів, які визначають запуск неспецифічних реакцій, апоптозу, каскаду прозапальних цитокінів, тобто в цілому - противірус­ний захист організму. "Царем" віротрансдукції є вірус віспи. Він має білок К3Ц який за кристалічною структурою подібний до фактора трансляції eIF-2α та є субстратом для протеїнкінази R. К3Ь має високу афінність до зв'язування з длРНК та ініціює її деградацію, що попереджає активацію PKR. Крім того, він без­посередньо взаємодіє з двома доменами PKR і блокує активацію ферменту. У свою чергу, не відбувається фосфоритування фактора трансляції й не блокується ініціація трансляції вірусних РНК. Поксвіруси кодують гомологи ТоІІ-рецепторів, що дозво­ляє їм заблокувати передавання сигналів від ІЛ-1.

До віротрансдукції належать процеси, пов'язані з регуляцією сигналів апоптозу. Наприклад, поксвіруси й герпесвіруси мають білки, які належать до родини v-FlIP (об'єднані за наявністю ефекторних доменів клітинної смерті DD-домени). Ці білки зв'я­зуються з каспазою 8 та Fas-асоційованими білками, блокуючи запуск апоптозу. Крім того, поксвіруси кодують унікальні інгі­бітори серинових протеаз (каспаз) - серпіни, які мають виражені антиапоптичні властивості та здатність пригнічувати індукцію апоптозу, ініційовану перфоринами. ВІЛ може призводити до деградації CD-4-рецепторів, що порушує функції лімфоцитів.

Віромімікрія - об'єднана група вірусних білків, що мімікру­ють (нагадують) цитокіни та їх рецептори. Ці вірусні білки мають структурну й функціонально-доменну гомологію з відоми­ми цитокінами й відповідними рецепторами клітин людини та тварин. Мімікрія - доволі часте явище у взаємодії вірусів і клітин хазяїна. Стратегія протистояння вірусів імунним реакціям вклю­чає два варіанти: вірокіни та вірорецептори.

Поксвіруси виявляють найбільш ефективний механізм руйнування позаклітинних і внутрішньоклітинних сигналів, які керують активністю ІНФ. Першим прикладом відкриття вірорецептора (вірус-кодованого гомолога), направленого проти інтерферону, був продукт гена М-Т7 вірусу міксоматозу кролів (названий так, тому що кодується сьомою рамкою зчитування з кінця вірусної ДНК). Пізніше було знайдено значну кількість генів інших поксвірусів, які є гомологічними домену рецептора ІНФ. Усі гомологи рецепторів ІНФ - секретовані протеїни, 37-43 кДа, гомологічні за послідовністю до лігандозв'язуваль- ного домену клітинних ІНФ-рецепторів. Подібність до клітин­них аналогів досить низька і становить 20 ± 25 %. Вірусні про­дукти секретуються з інфікованих клітин на рівні, що перевищує 107 молекул на клітину за годину на ранніх стадіях інфекції, що, у свою чергу, перевищує нормальну кількість клітинних рецеп­торів (10²-10⁴/кл). Тому всі низхідні сигнальні події, що запус­каються ІНФ-залежними рецепторними стимуляторами, блоку­ються на стадії, що передує залученню рецепторів.

У вірусу віспи є білок E15R - конкурентний інгібітор, який перешкоджає зв'язуванню ІНФ-гамма зі своїм клітинним рецеп­тором. Ген B15R має 25 % гомології з геном людини. Очищений B15R⅛θk може знижувати гарячку, індуковану ІЛ-1 - голо­вним прозапальним компонентом при поксвірусній інфекції. Це єдиний випадок контрольованої вірусом температури тіла й захисту організму (і вірусу) від надмірного продукування цито- кінів. Нині вже доведено, що цей вірусний білок відіграє ключову роль у патогенності поксвірусів і, особливо, в адаптації до певного хазяїна. У вірусу віспи корів ідентифіковано родину вірорецепторів Cpm, які нагадують розчинну форму клітинних рецепторів - ФНП-альфа, тому вони активні поза інфікованими клітинами. Вважають, що еволюція поксвірусів відбувалась завдяки селекції варіантів вірусів, які стійкі до захисних реакцій організму.

Яскравим прикладом вірокінів є ген BCRF1 ВЕБ, який має 84 % гомології з ІЛ-10 (v-ІЛ-Ю). Цей інтерлейкін є природним антагоністом ІНФ-гамма. При ВЕБ-інфекції спостерігається глибоке гальмування продукування ІНФ, стимулювання пролі­ферації В-лімфоцитів, збільшення вірусної реплікації разом з ростом клітин і, за кінцевим рахунком, - установлення лімфоп- роліферативного ефекту (пухлина). Вірус контагіозного молюс­ка кодує білок MC148R (MCCH) 104-ак зі значною гомологією до Р-хемокінів MIP-1β (макрофагальний інгібітор запалення). Білок MC148R має делецію в п'ять амінокислотних.залишків на функціонально важливому N-кінці зрілого пептиду MIP-1β. Подібно до MIP-1, вірусний мімікрин здатний інгібувати коло- нієстимулюючу проліферацію мієлоїдного, еритроїдного та мультипотентного попередника гемопоезу людини, причому значно ефективніше, ніж МІР.

Ще три інші віруси - герпесу людини 6, 8 та ЦМВ мишей - здатні кодувати гомологи хемокінів.

Сенсибілізуючий вплив вірусних інфекцій. В основі алер­гічних реакцій при вірусних інфекціях лежать процеси ініціації особливого типу імунної відповіді у вигляді синтезу алергічних антитіл - імуноглобулінів класу Е. Вони фіксуються на поверхні тучних клітин, базофілів, моноцитів, клітин Лангерганса, еози­нофілів. Повторна зустріч з вірусними антигенами супроводжу­ється їх специфічною взаємодією з IgE на поверхні тучних та інших клітин запалення. При цьому відбувається вивільнення медіаторів, що мають гістаміноподібні властивості, які, залежно від локалізації процесу, призводять до розвитку алергічних тканинних реакцій: риніту, кон'юнктивіту, бронхіальної астми, кропив'янки, набряку Квінке; при системних реакціях - до ана­філактичного шоку.

Респіраторні віруси - грипу, парагрипу, аденовіруси, рінові- руси й респіраторно-синтиціальний вірус найчастіше виклика­ють гострі респіраторні інфекції в дітей. Підвищеною чутливіс­тю до вірусної інфекції вирізняються діти з різноманітними порушеннями системного й локального імунітету. Під час репродукції цих вірусів у клітинах епітелію дихального тракту різко збільшується секреція епітеліальними клітинами компоне­нтів слизу. Віруси взаємодіють із білками та клітинами слизо­вих, пошкоджують епітелій, викликають загальнотоксичну дію на організм. У результаті формується запалення. Епітеліальні та мононуклеарні клітини синтезують прозапальні цитокіни - ІЛ-1, ФНП-а, ІЛ-8, інтерферон-ц, ІЛ-10. Зазначається масоване пошкодження епітелію дихальних шляхів, підвищується чутли­вість організму до аероалергенів. Клітини запалення (нейтрофі­ли, тучні, еозинофіли) секретують медіатори запалення - гіста­мін, кініни, лейкотрієни, тромбоксани. Активовані вірусами та їх антигенами CD4+Tx2 продукують ІЛ-4, ІЛ-5, ІЛ-10, ІЛ-13, що сприяє посиленому продукуванню вірусоспецифічних антитіл IgE. У дитини формується атопічний статус. Вірусна інфекція є найвагомішим фактором ризику розвитку атопічного синдрому, особливо в дітей зі спадковою схильністю до алергії. Клінічними виявами алергії є бронхіальна астма, бронхіт з алергічною компонентою тощо. Зазначимо також, що в таких хворих вірусні інфекції характеризуються важчим клінічним перебігом.

Вірусні інфекції в імунокомпроментованих осіб. Особи з уродженою або набутою імуносупресією належать до групи ризику за чутливістю до широкого кола вірусних інфекцій. У більшості це стосується латентних вірусних інфекцій. Клінічно вони виявляються рецидивуючими інфекціями. Новонароджені з тяжким комбінованим імунодефіцитом (ТКІД) демонструють реци- дивуючу вірусну інфекцію вже на ранніх етапах життя (наприклад ротавірусну, яка виявляється тривалою діареєю).

Застосування імуносупресивної терапії для пацієнтів після трансплантації органів може супроводжуватись генералізова- ною вітряною віспою або пневмонією, обумовленою ЦМВ або паразитарними інвазіями. В осіб зі зниженим продукуванням або відсутністю антитіл (гіпо- та агамаглобулінемія) реєструєть­ся персистенція вірусів та їх екскреція в оточуюче середовище протягом кількох місяців або років після перенесеної інфекції, а також після імунізації живими вакцинами (поліовакцина).

Сприйнятливість інфікованих клітин до суперінфекції. На тлі вірусної інфекції може розвиватись інфікування іншими вірусами або бактеріями. Вважається, що у хворих на СНІД опор­туністичні інфекції, обумовлені ЦМВ та Pneumocystis carinii, розвиваються внаслідок ураження імунної системи ВІЛ. З іншого боку, гомолог хемокінового рецептора ЦМВ US28 може сприяти проникненню ВІЛ-1 у клітини, уже інфіковані ЦМВ. Крім того, вірус герпесу людини шостого типу здатен інфікувати ефектив­ніше B-лімфоцити, латентно інфіковані ВЕБ. Інфікування ВГЛ-6 деяких ВЕБ-позитивних В-клітинних ліній може спровокувати літичний реплікативний цикл ВЕБ. Іншим прикладом може бути посилена експресія і-РНК генів E6 та E7 вірусу папіломи людини (ВПЛ), що було показано у ВГЛ-6-інфікованих і ВПЛ- трансформованих епітеліальних клітинах цервікального каналу. Взаємовплив такого типу також спостерігається між вірусами одного роду. Наприклад, інфікування ВГЛ-7 мононуклеарних лімфоцитів периферичної крові здорової людини може призво­дити до реактивації латентного ВГЛ-6. Таким чином, віруси різних видів можуть кооперуватись між собою з метою взаємного виживання обох вірусів у організмі людини.

4.8.