Хіміотерапія окремих вірусних інфекцій

Усе різноманіття методів профілактики та лікування вірусних хвороб зводиться до трьох основних підходів: хіміотерапії, імунотерапії та комбінування цих двох способів.

Антивірусні препарати можуть застосовуватись для профіла­ктики, супресії (обмеження вірусної реплікації до низького рівня в асимптомних, але вірусінфікованих пацієнтів), запобіжної дії (очевидна інфекція ще до появи клінічних симптомів) чи ліку­вання явної вірусної хвороби.

Дуже важливим напрямом у лікуванні вірусних хвороб є неспецифічна імунотерапія. Метою даного підходу є вплив на системний імунітет - імуномодуляція.

ВІЛ-інфекція та СНІД. За останні роки досягнуті певні успіхи в хіміотерапії ВІЛ-інфекції. Замість рекомендованих раніше трьох препаратів на сьогодні в клінічній практиці успішно застосовують більше 20 лікарських засобів. З кожним роком кі­лькість ефективних антивірусних сполук зростає.

Життєвий цикл вірусу імунодефіциту людини можна розбити на п'ять кроків, які є потенційними мішенями для антивірусної дії хіміопрепаратів (рис. 5.14). Першими кроками реплікативно- го циклу ВІЛ є адсорбція та злиття мембран. Поверхневий віру­сний глікопротеїн gp120 взаємодіє із ЄВ4-рецепторами й хемо- кіновим ССЯ5/СХСЯ4-корецептором на поверхні імунних клітин. У результаті такої взаємодії відбувається вивільнення гідрофобного домену іншого вірусного глікопротеїну gp41, що зумовлює злиття вірусної та клітинної мембран.

Донедавна активно розроблялися питання, пов'язані із засто­суванням розчинних молекул CD4, які діють як інгібітори взає­модії gp120-CD4. В умовах in vitro низькі дози CD4 перешко­джали розмноженню вірусу. Проте афінність зв'язування CD4 та gp120 варіює в лабораторних і клінічних ізолятах вірусу імуно­дефіциту людини.

Рис. 5.14. Мішені дії антиретровірусних препаратів

Наступна мішень для дії антиретровірусних препаратів - це фермент зворотна транскриптаза (ЗТ), яка, поєднуючи функ­ції РНК-залежної ДНК-полімерази, РНКази та ДНК-полімерази, забезпечує конверсію одноланцюгової вірусної РНК у дволан- цюгову ДНК. Відомі два класи інгібіторів ЗТ: нуклеозидні (НІЗТ) і ненуклезидні інгібітори (ННІЗТ).

Типовим представником НІЗТ і першим препаратом, випро­буваним для лікування, став аномальний нуклеозид азидотимі- дин (АЗТ, зидовудин). Потрапляючи до клітини (як до інфікова-

ної, так і до інтактної), зидовудин за участю клітинних кіназ піддається фосфорилуванню. Зидовудинтрифосфат є субстратом для зворотної транскриптази вірусу. Зидовудин діє як терміна- тор синтезу ланцюга ДНК, оскільки 3'ОН-група нуклеозидного аналога замінена на азидогрупу. За допомогою вірусної зворот­ної транскриптази АЗТ вбудовується в провірусну ДНК. Відно­сна селективність даного препарату пов'язана з тим, що етап зворотної транскрипції відбувається в цитоплазмі клітини, де накопичується найбільша кількість сполуки.

Іншими препаратами з цієї серії є абакавір, діданозин, емт- рицитабін, ставудин, зальцитабін, ламівудин і нуклеотидний аналог тенофовір. Детальніший опис і структурні формули даних препаратів наведено в додатку.

Інгібітори зворотної транскриптази ненуклеозидної природи взаємодіють із нуклеотидзв'язувальним сайтом ферменту. Спочатку на сполуки даного класу покладали величезні надії, оскільки вони специфічно блокували вірусний фермент і не мали побічних ефектів. Проте виявилось, що заміна будь-якого із семи амінокислотних залишків фрагмента, з якими взаємоді­ють дані сполуки, призводить до утворення резистентних штамів ВІЛ.

Особливо привабливою мішенню для противірусної терапії є вірусна інтеграза. Інтеграза ВІЛ виконує дві функції: синтез ланцюга ДНК (З'-процесинг) і власне інтеграцію вірусної ДНК у клітинну. У клінічній практиці для терапії ВІЛ- інфекції застосовують інгібітор інтегрази ралтегравір. Інтег­раза ВІЛ розташована на U3LTR вірусної ДНК, що несе пуриновий мотив (5'-GGAAGGG-3'). Цей мотив може були селективно заблокований олігонуклеотидами. Недоліком застосування олігонуклеотидів є швидка селекція резистент­них штамів, оскільки зміна навіть одного нуклеотиду в моти­ві, про який ішлося вище, унеможливлює процес зв'язування олігонуклеотидного препарату з даним мотивом.

Іншою мішенню для антивірусної дії є протеаза ВІЛ, що кодується геном pol та є необхідною для утворення зрілих віріонів. Протеаза ВІЛ відщеплює сама себе від gag-pol- поліпротеїну й далі розрізає даний поліпротеїн на шість gag-кодованих протеїнів (МА, СА, p2, NC, pl, р6) і два ферменти (зворотну транскриптазу та інтегразу). Протеаза ВІЛ була отри­мана рекомбінантним шляхом і синтезована хімічно. Оскільки основні параметри зв'язування з пептидом і протеазної активно­сті нині визначені, то активно проводиться механізм- та струк- турно-опосередкований скринінг інгібіторів. У результаті знай­дені такі інгібітори протеази: ампренавір, фосампренавір, ата- назавір, лопінавір, нелфінавір, дурунавір, саквінавір, індінавір, рітонавір, тіпранавір.

Крім описаних вище мішеней, існують щонайменше ще 12 інших привабливих вірусоспецифічних білків, що можуть віді­грати важливу роль у створенні антиретровірусних препаратів селективної дії. У недалекому майбутньому слід очікувати роз- шифровки нових мішеней і появи нових антиретровірусних ліків.

Основний недолік хіміотерапії будь-якої інфекції - селекція резистентних штамів збудників захворювання, що є чи не одні­єю з найважливіших причин втрати ефективності застосування певного лікарського препарату.

Переваги комбінованої терапії ВІЛ засновуються на таких положеннях:

• комбінація різних препаратів ускладнює формування рези­стентності;

• різні препарати мають різну здатність проникати в різні тканини організму;

• застосування кількох етіотропних препаратів ефективніше пригнічує жіттєдіяльність вірусу, діючи на різні мішені або синергічно впливаючи на одну з них;

• комбінована терапія дозволяє знизити дози препаратів, що зменшує частоту та вираженість побічних ефектів.

Гострі респіраторні вірусні інфекції. За частотою виник­нення ГРВІ займають перше місце серед інших інфекцій. Кожна людина протягом життя періодично хворіє ГРЗ. Причинами цього є: велика кількість вірусів - збудників ГРВІ; відсутність перехресного імунітету між ними; найпростіший спосіб інфіку­вання (повітряно-крапельний), що зумовлює швидке розповсю­дження збудника хвороби, який може викликати не тільки епідемію, а й пандемію. Основна роль у структурі ГРВІ безпере­чно належить грипу, тому зусилля багатьох вірусологів спрямо­вані на розробку ефективних антигрипозних препаратів.

Головними чинниками, що забезпечують реалізацію різних стадій реплікації вірусу грипу, є гемаглютиніни (НА), М2-протеїн, вірусоспецифічна ядерна РНК-транскриптаза та нейрамінідаза (рис. 5.15).

Першою стадією вірусної інфекції є протеолітична активація гемаглютиніну (НА). Він синтезується у вигляді неактивного попередника, який потім розщеплюється протеолітичними фер­ментами на два ланцюги - важкий і легкий. Важкий ланцюг відіграє роль медіатора прикріплення вірусу до клітинних рецепторів, що містять сіалову кислоту. На N-кінцевій ділянці легкого ланцюга розміщений фузійний пептид, що відповідає за індукцію злиття вірусної та ендосомальної мембран. М2-протеїн відіграє важливу роль при рН-залежному роздяганні вірусного нуклеокапсиду.

Інфекційна активність вірусу грипу пов'язана з протеолітич­ним розщепленням HA на легкий і важкий ланцюги аргінін- специфічними, трипсиноподібними протеазами невірусного походження. З огляду на це у випадку важких клінічних форм грипу показано застосування інгібіторів протеаз (епсилон- амінокапронова кислота, контрикал, гордокс). Найефектив­ніший терапевтичний ефект показала інгаляція аерозолями, які містять амінокапронову кислоту. Однак слід підкреслити, що інгібітори протеаз здійснюють помітний токсичний вплив на організм людини. Недавні дослідження показали, що ці препарати можуть бути причиною діабетів, гепатитів та онкозахворювань.

Ведуться розробки препаратів, які інгібують прикріплення вірусу грипу до клітинних рецепторів. Як було зазначено вище, важливу роль у впізнаванні та зв'язуванні вірусу грипу з клітин­ними рецепторами, що несуть сіалову кислоту, відіграє дисталь­на глобулярна частина важкого ланцюга гемаглютиніну.

Були синтезовані кілька аналогів сіалової кислоти, але спроби знайти агенти, які б селективно зв'язувались із реце­пторними карманами гемаглютиніну, виявились безрезультат­ними. Пізніше була синтезована бібліотека полімерів (поліакри- латів), що несуть залишки сіалової кислоти. Деякі з цих поліме­рів інгібували гемаглютинацію еритроцитів під дією вірусу гри­пу, однак дані речовини досліджувались тільки в умовах in vitro.

Вірус грипу потрапляє в клітину шляхом рецепторного ендо- цитозу з подальшим злиттям вірусної мембрани зі стінкою вакуолі та виходом нуклеокапсиду в цитоплазму. Злиття відбу­вається в ендосомах при низьких значеннях рН. Відомо, що кислотність середовища клітинних ендосом забезпечується Н+АТФазами.

Рис. 5.15. Мішені для дії антигрипозних хіміопрепаратів

Злиття вірусної мембрани з мембраною ендосоми ініціюється рН, наближеними до 5, при якому вірусний геном уводиться в цитоплазму клітини. Дане значення рН визначає конформаційні зміни гемаглютиніну: головки НА-шипів дисоціюють, гідрофо­бний N-кінцевий ланцюг (фузійний пептид), який при нейтраль­них значеннях рН входить до складу НА, змінює положення. Спостерігається формування кільцеподібного випинання фузій­ного пептиду в напрямку до мембрани, який вбудовується в мембрану й тим самим ініціює злиття.

Нині існують два підходи до створення антивірусних агентів, мішенню дії яких є злиття вірусної та клітинної мембран:

• дослідження препаратів, які інгібують конформаційні зміни гемаглютиніну;

• створення полімерів-аніонів, що інтерферують із прикріп­ленням вірусу до мембрани-мішені.

У процесі роздягання вірусу грипу важливу роль відіграє М2-протеїн, який здійснює транспорт протонів усередину вірусу. За рахунок цього відбувається дисоціація вірусного рибонуклеопротеїнового комплексу. Крім того, білок М2 відіграє певну роль при транспортуванні посттрансляційних вірусних глікопротеїнів на клітинну поверхню. Інгібіторами М2-білка є амантадин і ремантадин. Ці препарати більш ак­тивні проти грипу типу А. Пролонговану антивірусну дію має ремантадин на полімерному носії - полірем. Існує ще одна полімерна форма ремантадину - альгірем (сироп для дітей). Цей полімерний препарат має не тільки вірусінгі- буючу активність, але й виявляє інтерфероніндукуючі влас­тивості. Альгірем застосовують як для терапії, так і для профілактики грипу. Слід зауважити, що застосування аман­тадину й ремантадину - синтетичних нетоксичних проти­грипозних препаратів високовибіркової дії - є видатним досягненням хіміотерапії та хіміопрофілактики. Однак вико­ристання цих препаратів у майбутньому може бути обмеже­ним у зв'язку з появою резистентних штамів вірусу грипу.

Геном вірусу грипу складається з восьми фрагментів РНК. У ядрі ці фрагменти за допомогою вірусної РНК- транскриптази транскрибуються в "+"ланцюг. Вірусна РНК- транскриптаза складається з РВ2-, РВ1- та РА-субодиниць. Як було зазначено вище, затравкою для транскрипції є сар, який разом з 10-13 нуклеотидами відрізається від клітинних м-РНК за допомогою РВ2-субодиниці РНК-транскриптази вірусу. Доведено активність деяких препаратів відносно РВ2-субодиниці вірусної РНК-транскриптази.

До інгібіторів транскрипції РНК належать аналоги нуклеози- дів і синтетичні олігонуклеотиди. Серед аналогів нуклеозидів найвідомішим є рибавірін (гуанозиновий аналог), який інтерфе- рує з утворенням гуанозинтрифосфату. Як відомо, гуанозинтри­фосфат необхідний для синтезу сар-структури (7-метилОРРР). Загалом рибавірін має широкий спектр антивірусної дії, але застосування цього препарату в клінічних умовах обмежене у зв'язку з побічними реакціями.

Синтетичні олігонуклеотиди здатні утворювати комплекси з певними ділянками РНК. Найбільш ефективними є послідо­вності з 12-20 нуклеотидів. Вони можуть знайти дуже специ­фічні ділянки на нуклеїновій кислоті та блокувати їх. У випадку вірусу грипу такі послідовності були синтезовані для генів РВ1 та РВ2. При цьому фосфодіестерні олігонуклеотиди виявились неактивними, а антивірусну активність виявили їх сульфатовані похідні. В умовах in vitro антисмислові сульфа- товані олігонуклеотиди виявили більшу активність до РВ2, ніж антисмислові РНК до гена РВ1.

Після реплікаційних процесів новосинтезована вірусна РНК у комплексі з РВ1, РВ2, РА транспортується до модифікованих ділянок плазматичної мембрани, на яких ззовні містяться вірусні глікопротеїни, а з боку цитоплазми - М1-протеїн.

Проходячи через мембрану клітини, вірус спочатку одя­гається М-білком, потім - клітинними ліпідами й суперкап- сидними гемаглютиніном і нейрамінідазою. У кінці циклу репродукування вірус за допомогою нейрамінідази звільня­ється від сіалової кислоти рецепторів клітини. Відомо, що активний центр нейрамінідази локалізований у кармані на зовнішньому домені й пов'язаний з висококонсервативними амінокислотами. З погляду на це були створені синтетичні похідні сіалової кислоти, які мали здатність входити в кар­ман і таким чином блокувати активний центр ферменту (рис. 5.16).

Рис. 5.16. Взаємодія занамівіру з активним центром нейрамінідази

У клінічній практиці застосовуються три препарати з цієї серії: занамівір, оселтамівір і перамівір.

Для профілактики й лікування грипу широко використовують препарат арбідол, який виявився ефективним на ранніх стадіях репродукування збудників грипу А та В а також інших ГРВІ. Крім того, препарат є індуктором інтерферону.

На особливу увагу заслуговує сезонна профілактика грипу та інших ГРВІ: проведення курсу вітамінотерапії з прийомом одного з імуномодулюючих та інтерфероніндукуючих засобів (дібазол, продігіозан, аміксин, полудан, фітолон, феокарпін, афлубін та ін.), а також закапування в ніс лейкоцитарного інтерферону, грипферону (рекомбінантний альфа-2 людський інтерферон) або чигаїну (людський імуноглобулін).

Герпетичні інфекції. Родина герпесвірусів включає вісім типів вірусів, що викликають захворювання людини. Найрозпо- всюдженішими є віруси простого герпесу першого та другого типів, антитіла до яких виявляються у 80-90 % дорослого насе­лення. Основною рисою герпесвірусних інфекцій є їх схильність до хронічного з рецидивами перебігу та різноманіття клінічних виявів (від місцевих уражень шкіри до генералізованих уражень майже всіх внутрішніх органів).

Перші успіхи в хіміотерапії герпесвірусних інфекцій пов'я­зані із застосуванням ацикловіру й подібних до нього нуклео- зидів (фамцикловір, валцикловір, ганцикловір, валганцикло- вір, брівудин) для лікування інфекцій, викликаних вірусом простого герпесу. Для терапії інфекцій, викликаних ЦМВ, поряд зі згаданими аналогами нуклеозидів застосовується препарат цидофовір. Інший клас інгібіторів вірусної ДНК полімерази герпесвірусів представлений аналогом пірофосфа- ту фоскарнетом. Для локальної терапії ретинітів, викликаних ЦМВ, розроблений антисмисловий препарат формівірзен (5'-Gcgtttgctcttcttctt gcg-3'), який специфічно взаємодіє з м-РНК головної передранньої транскрипційної одиниці даного вірусу.

У табл. 5.9 наведені приклади герпетичних інфекцій людини та наявні проти них хіміотерапевтичні препарати. Крім власне хіміопрепаратів, у терапії герпетичних інфекцій широко засто­совують імуностимулюючі препарати.

Комбіноване використання хіміопрепаратів, інтерферонів, індукторів інтерферонів та інших імуномодуляторів дозволяє оптимізувати ефект гальмування вірусного репродукування з одночасним запусканням основних факторів специфічного й неспецифічного захисту.

Наявні хіміопрепарати мають цілу низку помітних недоліків (висока токсичність, низька ефективність, погана біодоступність при оральному прийомі та швидка селекція резистентних шта­мів). З огляду на це ведеться пошук нових ефективних антигер- петичних препаратів. На сьогодні ідентифіковані такі мішені для дії антигерпесвірусних препаратів: адсорбція та пенетрація, депротеїнізація, транскрипція, посттранскрипційна модифікація вірусної м-РНК, транслокація вірусної м-РНК, синтез білків і процесинг, реплікація вірусної ДНК, асамблювання капсиду, розщеплення та пакування ДНК, набуття суперкапсидної оболо­нки (рис. 5.17).

Таблиця 5.9

Герпесвірусні хвороби та наявні проти них хіміопрепарати

Рис. 5.17. Мішені дії антигерпетичних препаратів

Особливо перспективними вважають такі молекулярні міше­ні: вірусні протеїнкінази, вірусні протеази, вірусні протеїни, що беруть участь при розщепленні/пакуванні ДНК, і вірусна ДНК- полімераза. На стадії клінічних досліджень перебуває препарат Maribavir (1263W94), механізм дії якого полягає в блокуванні протеїнкінази ЦМВ. Інший перспективний препарат, Ieternovir (АІС246), впливаючи на терміназу ЦМВ, блокує стадію розщеп- лення/пакування вірусної ДНК.

Донедавна пошук антигерпетичних препаратів здійснювався переважно серед аналогів нуклеозидів, які інгібують вірусну полімеразу й виступають термінаторами ланцюга ДНК. Проте відкриття інгібіторів ВІЛ ненуклеозидної природи спрямувало пошук антивірусних препаратів у нове русло.

Вірусні гепатити. Вірусні гепатити займають одне з перших місць серед захворювань кишково-шлункового тракту людини та є глобальною проблемою, яка на сьогодні залишається дале­кою від розв'язання. Лікування гострих і хронічних гепатитів має важливе медичне й соціальне значення, оскільки немає до­сить ефективних засобів для боротьби з цими захворюваннями. Основними засобами терапії вірусних гепатитів є інтерферо- ни/індуктори інтерферонів та аномальні нуклеозиди як етіотро- пні антивірусні препарати (табл. 5.10.).

Найбільшу загрозу для здоров'я людини становлять вірусні гепатити з парентеральним шляхом передавання (В та С), тому питанням терапії саме цих інфекцій приділяється більше уваги.

Вірусний гепатит В. Нині для лікування вірусного гепати­ту В застосовують дві категорії препаратів: імуномодулятори (цитокіни, інтерферони) або аналоги нуклеозидів/нуклеотидів. Інтерферони тривалий час були єдиними препаратами, схвале­ними для лікування вірусних гепатитів у всьому світі. Спочатку застосовували препарати ц-ІНФ, на сьогодні в клінічній практиці широко використовується пегильований ц-ІНФ. Модифікація ц-ІНФ поліетиленгліколем збільшує період напіврозпаду ІНФ із шести годин до п'яти днів, що дозволяє застосовувати препарат один раз на тиждень.

Терапія ц-ІНФ часто призводить до розвитку небажаних реа­кцій, а результати лікування нерідко є незадовільними. Причи­нами неефективності лікування ІНФ вважають імунологічну толе­рантність до ВГВ у випадку перинатального інфікування й за­раження в ранньому дитинстві, а також персистування ковален­тно замкненої ДНК вірусу в печінці.

Таблиця 5.10

Препарати, що застосовуються для лікування вірусних гепатитів

У лікуванні хронічних гепатитів В також використовують різні препарати, такі як левамізол, тимозин-альфа-1, комплекс цитокінів. З даної групи препаратів найчастіше застосовують тимозин-альфа-1 - поліпептид, що отримують із тимуса. Він має 35 % гомології із С-термінальним пептидом а-ІНФ, чим і обумовлюється його активність.

Для створення селективних препаратів проти вірусу гепатиту В необхідними є знання особливостей його життєвого циклу. Відомо, що генетичний апарат ВГВ представлений дволанцюго- вою кільцевою молекулою ДНК з однонитковим розривом на одному з кінців. У геномі містяться чотири рамки зчитування, які перекриваються й кодують вірусну ДНК-полімеразу, коро­вий антиген (НВсАд), поверхневий антиген (ИВзЛд) і білок Х, що активує експресію генів вірусу. Після інфікування чутливої клітини вірусна ДНК транспортується до ядра, де за допомогою ДНК-полімерази відбувається добудова одноланцюгової ділянки короткого ланцюга вірусної ДНК та утворення м-РНК. Синтезо­вані РНК переміщуються в цитоплазму у вигляді ковалентно замкнених циркулятивних ДНК (cccDNA), які транскрибуються з утворенням повнорозмірної прегеномної РНК і трьох корот­ких, де м-РНК транслюються, а прегеномна РНК разом з вірус­ною ДНК-полімеразою упаковується в білкову оболонку. Наступний етап реплікації ВГВ - зворотна транскрипція, тобто синтез повного "-"ланцюга ДНК на матриці РНК за допомогою вірусної ДНК-полімерази, яка має властивості зворотної транс- криптази. Прегеномна РНК при цьому руйнується, а на матриці "-"ланцюга ДНК починається добудова "+"ланцюга. Далі відбу­вається формування суперкапсидної оболонки вірусу та його вихід із клітини. Як тільки нова вірусна частинка виходить з гепатоцита, синтез "+"ланцюга ДНК ВГВ припиняється. На рис. 5.18 позначені препарати, які пригнічують репродуку­вання ВГВ у організмі інфікованої людини.

Рис. 5.18. Динаміка впровадження в клінічну практику препаратів для лікування інфекцій, викликаних ВГВ

Незважаючи на досить детальні дослідження життєвого циклу ВГВ з метою пошуку специфічних мішеней для дії хіміопрепа­ратів, у клінічній практиці апробовані лише інгібітори стадії зворотної транскрипції'/синтезу ДНК.

Препарат клевудин проходить клінічні випробування. В останні роки більше уваги приділяється комбінованій терапії.

Вірусний гепатит С. Найефективнішими та широко засто­совними засобами лікування вірусних гепатитів є препарати, які, крім безпосередньо антивірусного впливу, стимулюють механі­зми імунного захисту. До них належать інтерферони. Терапія вірусних гепатитів за допомогою ІНФ вважається найбільш розробленою, проте останнім часом відбувається перегляд традиційних підходів до використання ІНФ для лікування вірус­них гепатитів. Для лікування хронічного гепатиту С досить часто застосовують терапію ІНФ у комбінації з рибавірином.

Подальші розробки, направлені на збільшення ефективності лікування хронічного гепатиту С, включають дослідження специфічних для ВГС інгібіторів протеаз, а також вивчення модифікації а-ІНФ. На рис. 5.19 зображений геном ВГС і вказані гени, продукти яких можуть бути мішенями для створення антивірусних агентів.

На 5'-кінці молекули РНК є регіон, що не транслюється й позна­чається як IRES (від англ. internal ribosomal entry site - внутрішній рибосомальний сайт). Цей сайт висококонсервативний і є перспек­тивною ділянкою для розвитку інгібіторів трансляції (антисмисло- вих олігонуклеотидів і рибозимів). Такими препаратами є гептазим (рибозим) та антисмисловий ISIS 14803.

Ділянка NS3 кодує специфічну хеліказу, а Ж5В - РНК-залежну РНК-полімеразу. Мішенями антивірусної дії можуть бути також вірусоспецифічні протеази, закодовані в ділянках NS2/3 та NS3/4.

Рис. 5.19. Геном ВГС і перспективні сайти для створення антивірусних сполук (темні стрілочки показують сайти розщеплення поліпротеїну під час процесингу)

Саме інгібітори серинових протеаз ВГС знайшли практичне застосування. До таких препаратів належать боцепревір і тела- превір. На стадії клінічних випробувань перебувають препарати ciluprevir, danoprevir (RG7227/ITMN-191), vaniprevir (MK-7009) та а-кетоамід. У найближчому майбутньому варто очікувати на появу нових інгібіторів серинових протеаз ВГС.

5.8.