Поширення вірусів у організмі

Вірус проникає в організм різними шляхами, які визначаються локалізацією чутливих клітин у організмі та механізмом переда­вання вірусів від одного хазяїна до іншого.

Деякі віруси використовують строго визначений шлях прони­кнення в організм.

На розповсюдження вірусів в організмі впливають такі фактори, як природа й тропізм вірусів, чутливість хазяїна до вірусу та вірулентність вірусу.

Початок вірусної інфекції та розповсюдження вірусів організ­мом завжди починається з контакту віріонів з епітеліальними клітинами, які вистилають поверхні тіла. Частина кожної з цих клі­тин, що стикається з оточуючим середовищем, називається апіка­льною поверхнею. Базолатеральними поверхнями клітини кон­тактують із суміжними та клітинами нижчих шарів. Для цих клітин характерне полярне розташування білків і ліпідів на плазматичній мембрані, результатом чого є формування двох протилежних доменів. Руху макромолекул серед епітеліальних клітин заважає тісний контакт між останніми, який обмежує клітини біля апікаль­них боків латеральних мембран. Багато вірусів ініціюють ураження при проникненні в апікальні частини епітеліальних чи ендотеліа- льних клітин за рахунок приєднання до поверхневих молекул, спе­цифічних для цих ділянок.

Існує багато спеціалізованих шляхів проникнення вірусів до чутливих клітин. Наприклад, деякі епітеліальні тканини містять М-клітини (спеціалізовані клітини, що розміщуються над гру­пами лімфоїдних клітин у шлунку - пейєрові бляшки). М-клітини беруть участь у передаванні речовин у пейєрові бляш­ки, а деякі віруси, наприклад поліовіруси чи ВІЛ 1, можуть транспортуватися через них за рахунок механізму, який назива­ється трансцитозом. Трансцитоз (діацитоз) - специфічне транс­портування в мембранній упаковці, завдяки якому відбувається перенесення окремих молекул через клітину. Цей механізм, хара­ктерний для деяких типів клітин (наприклад епітеліальних), об'єднує ознаки екзо- та ендоцитозу. За рахунок трансцитозу ВІЛ-1 інфікує мобільні клітини (наприклад дендритні, що містяться в різних тканинах організму) при проходженні через їх епітеліальний шар. Інші віруси теж можуть досягати розташова­них нижче тканин за рахунок цього механізму.

Усередині організму віруси можуть поширюватися за допо­могою клітинного, лімфогенного, гематогенного та нейроген­ного шляхів.

У випадку місцевої інфекції слизових оболонок, наприклад при заразній нежиті (аденовірусна інфекція), відбувається поширення вірусу по респіраторному епітелію. Можливе безпо­середнє передавання від клітини до клітини. Проте швидке охо­плення великих ділянок слизової оболонки скоріш за все можливе за рахунок участі поверхневої рідини, яка рухається під дією ворсинок або міжклітинної рідини. Для ентеровірусів велике значення має інфікування через слизову оболонку кишок.

Лімфогенний шлях. Лімфатичні судини є одним з основних шляхів, якими вірус поширюється від місця початкової локалі­зації (шкіра, слизова оболонка дихальних шляхів та ШКТ). При­кладом поширення вірусів лімфатичною системою є ураження лімфатичних вузлів після підшкірної противіспеної вакцинації, при кору, червоній висипці; інфікування мигдаликів та аденоїд­ної тканини при аденовірусній інфекції. Інфіковані лімфатичні вузли можуть бути вторинним вогнищем інфекції.

Гематогенний шлях є основним шляхом поширення вірусу в організмі, і вірусемія є звичним симптомом при більшості вірусних інфекцій. У кров віруси можуть надходити з лімфатичної системи, переноситися за допомогою лейкоцитів (табл. 3.6), проникати в кровоносні капіляри з первинно інфікованих тканин. Вірусемія підтримується шляхом постійного надходження вірусів у кров або при порушенні механізмів їх елімінації з крові. Тривалість знахо­дження вірусу в крові може визначатися розміром вірусної частки: крупніші вірусні частки швидше видаляються з крові, ніж дрібні, тому вірусемія зазвичай має місце при ентеровірусних інфекціях. Проте, наприклад, відносно дрібні тогавіруси менш ніж за одну годину на 90 % виводяться з крові.

Деякі віруси використовують спеціальні механізми для підтри­мання тривалої вірусемії. Наприклад, віруси віспи мають здатність репродукуватися в клітинах судинного епітелію, звідки безпосере­дньо потрапляють у кров; багато вірусів фагоцитуються макрофа­гами (деякі навіть можуть репродукуватися в них), які розносять їх по організму й захищають від імунних факторів.

Таблиця 3.6

Формування віремії

Доставка вірусів макрофагами в лімфатичні вузли може сприяти виникненню інфекції, оскільки при розмноженні вірусів у клітинах лімфоцитів відбувається активне надходження ново- синтезованих нащадків у кров.

Після проникнення вірусу в кров з первинного місця реплікації подальші реплікативні події потребують інвазії нових клітин і тка­нин. Виділяють три основні типи розташування кровоносних судин у тканинах, які визначають шляхи інвазії тканин: 1) тканини, багаті на синуси, у яких макрофаги формують частину з'єднання між кровоносною судиною та тканиною; 2) у тканинах ендотеліа- льні клітини з'єднані зі щільною базальною мембраною; 3) в ендо­телії є проміжки (отвори).

Основні типи розташування кровоносних судин у тканинах, що визначають шляхи інвазії останніх.

1. Наявність ретикуло-ендотеліальної системи в ткани­нах печінки, селезінки, кістковому мозку та надниркових залозах. Тканини печінки, селезінки, кісткового мозку та наднир­кових залоз характеризуються присутністю синусів з макрофага­ми. Ці макрофаги утворюють ретикуло-ендотеліальну систему, яка функціонує як фільтр для крові й вивільняє чужорідні частки. Ці клітини можуть забезпечувати проникнення вірусів у різнома­нітні тканини. Наприклад, віруси, що уражують печінку - голо­вний орган фільтрації та детоксикації, зазвичай проникають із крові. Присутність вірусів у крові незмінно призводить до інфек­ції купферівських клітин - макрофагів, що вистилають синуси печінки. За рахунок трансцитозу через купферівські та ендотеліа- льні клітини (без реплікації в них) віруси досягають розташова­них нижче гепатоцитів. В іншому випадку віруси можуть репро­дукуватися в купферівських клітинах і клітинах ендотелію і лише після цього уражувати гепатоцити. Інші механізми проникнення вірусів можуть призводити до запалення та некрозу тканини пе­чінки, результатом чого може бути формування гепатиту.

2. Проникнення через тонкий шар ендотеліальних клітин у клубочках нирок, підшлунковій залозі, клубовій та товстій кишках.

3. Наявність щільної основної мембрани (плівки) як основи гемато-енцефалічного бар'єра у ЦНС, сполучних тканинах, серцевому м 'язі, ендотелії капілярів. У деяких частинах мозку виявлено ендотелій капілярів із численними отворами й несуці- льну базальну мембрану. До цих високоваскуляризованих сайтів відносять хоріоїдні (судинні) сплетіння (plexus chorioideus), що містяться в бокових, третьому й четвертому шлуночках. Судинні сплетіння ІІІ та IV продукують більше ніж 70 % цереб- роспінальної рідини, що омиває спинний мозок і шлуночки головного мозку. Деякі віруси (епідемічного паротиту, деякі тогавіруси) проходять через ендотелій капілярів і проникають у строму хоріоїдного сплетіння.

Інші віруси можуть безпосередньо інфікувати чи транспорту­ватися через ендотелій капілярів (пікорнавіруси, тогавіруси, буньявіруси та парвовіруси). Деякі віруси проходять крізь ендо­телій за допомогою інфікованих моноцитів чи лімфоцитів (ВІЛ, віруси кору, інфекційного паротиту). Підвищення локальної проникності ендотелію капілярів, що викликається, наприклад, вазогенними амінами, підвищує проникнення вірусів у головний і спинний мозок.

Відомо, що вірус Коксакі реплікується в скелетних і серце­вому м'язах, а вірус червоної висипки уражує сполучні тканини. Механізм проникнення вірусів у м'язи з крові недостатньо вивчений. Проте відомо, що деякі віруси Коксакі можуть реплі- куватися в культурі ендотеліальних клітин. Ці віруси після репродукування всередині клітин стінок капілярів можуть проникати у клітини м'язів.

Нейрогенний шлях поширення вірусів у організмі. Багато вірусів розповсюджуються з первинних сайтів інфекції через проникнення до локальних нервових закінчень (табл. 3.7). Для деяких вірусів (сказу, альфагерпесвірусів) нейрогенний шлях розповсюдження є визначальною характеристикою їх патогене­зу. Для інших (поліовіруси, реовіруси) інвазія нервової системи не є типовою й необхідною для встановлення захворювання, спричиненого даними вірусами. Для цих інфекцій характерним є гематогенний шлях розповсюдження збудника. Віруси паротиту, кору, ВІЛ можуть реплікуватися в мозку, проте їх розповсю­дження відбувається гематогенним шляхом, а не через нейрони.

Виділимо етапи встановлення інфекції в ЦНС:

1. Проникнення в нейрон через аксон (чутливе закінчення) чи в тіло клітини, залежно від місця інфікування.

2. Транспортування вірусної чи субвірусної частки (нуклеокапсид) у напрямку до тіла нейрона, де відбувається реплікація.

3. Реплікація геному.

4. Збірка вірусних часток, які вивільняються з інфікованого нейрона.

Таблиця 3. 7

Розповсюдження вірусів до ЦНС

Віруси можуть мігрувати по закінченнях чутливих чи рухо­мих нейронів. Вони можуть бути транспортовані всередині аксонів. У цих випадках віруси переміщуються вздовж чутливих закінчень нейрона, досягаючи дорзальних закінчень нервових вузлів, у той час як ті віруси, що рухаються вздовж рухомих закінчень нейрона, досягають рухомих нейронів. Віруси також можуть транспортуватися у внутрішньонервовому просторі чи в інфікованих шванівських клітинах. Розрізняють антероградний і ретроградний напрямки руху вірусів по нервових закінченнях.

У випадку ретроградного шляху розповсюдження вірус уражує аксон і рухається до тіла клітини, де й відбувається реплікація. Новосинтезовані частки потрапляють у наступний нейрон через транссинаптичний контакт. Частки, що проникли у закінчення аксона другого нейрона, ініціюють другий цикл реплікації та розповсюдження.

У випадку антероградного шляху вірус уражує дендрити чи тіло нейрона й реплікується. Після цього вірусні частки розпо­всюджуються до закінчення аксона, де віріони перетинають синапс і проникають у дендрити чи тіло другого нейрона. Там відбувається другий цикл реплікації.

Хоча віруси, що уражують нервову систему, завжди нейрот- ропні, вони здатні уражувати також інші типи клітин.

Поширення вірусу від периферії до ЦНС може відбуватися й без генералізації, обумовленої його виходом у кров, оскільки периферійні нерви й нервові волокна нюхової цибулини потен­ційно є прямими шляхами поширення.

Нюхові нейрони характеризуються незвичайною будовою: вони присутні в нюховому епітелії, а їх аксони й закінчення аксонів перебувають у синаптичному контакті з цибулинами нюхових ней­ронів. Волокна нюхового нейрона проходять через кістки черепа та отвори в павутинній оболонці мозку. Деякі віруси, наприклад ВПГ, здатні проникати у ЦНС саме ццм шляхом.

Ольфакторний шлях розповсюдження виявлений у експери­менті, але малоймовірний у природних умовах. Наприклад, у мишей, заражених інтраназально вірусом простого герпесу, інфекція поширюється з ольфакторних ділянок слизової до ЦНС двома шляхами. У деяких мишей після масованого зараження клітин слизової та підслизового шару відбувалося проникнення вірусу через решіткову пластинку до мозкових оболонок. В інших випадках зараження ендоневральних і периневральних клітин ольфакторних волокон призводило до інфекції паренхі­матозних клітин нюхової цибулини.

Присутність вірусу в ЦНС або інших органах не обов'язково виявляється як захворювання. Хоча вірус може досягти ЦНС, хвороба може і не розвинутися, якщо вірус не розповсюдиться по ЦНС і не відбудеться первинне або вторинне пошкодження будь-якої функції ЦНС. У ЦНС, як у інших органах і тканинах, для зараження клітин, можливо, необхідні особливі клітинні рецептори, розташовані в плазматичній мембрані.

При вивченні вірусних інфекцій нервової системи слід розрізняти поняття нейротропності, нейроінвазивності та нейровірулентності. Нейротропні віруси можуть інфікувати нервові клітини; інфекція може розповсюджуватися нейрогенним чи гематогенним шляхом від первинного місця проникнення. Нейроінвазивні віруси можуть проникати в ЦНС (спинний і головний мозок) після ураження пери­ферійного сайту. Нейровірулентні віруси можуть викликати захво­рювання нервових тканин, яке виявляється нейрогенними симпто­мами та часто закінчується загибеллю організму.

Наприклад, ВПГ характеризується низькою нейроінвазивніс- тю ЦНС, проте високою нейровірулентністю. Цей вірус завжди проникає в периферійну нервову систему, проте рідко - у ЦНС. Наслідки проникнення вірусу простого герпесу в ЦНС тяжкі, часто смертельні. Вірус епідемічного паротиту характеризується високою нейроінвазивністю, проте низькою нейровірулентністю. У більшості випадків інфекція призводить до інвазії ЦНС, проте нейрогенні симптоми помірні. Вірус сказу характеризується високою нейроінвазивністю та високою нейровірулентністю. Цей вірус уражує периферичну нервову систему й розповсю­джується до ЦНС із 100 %-ю летальністю, якщо не забезпечу­ється антивірусна терапія відразу після інфікування.

3.7.