Иммунная система у пациентов с циррозом печени

Согласно современным представлениям, иммунная система состоит из двух взаимосвязанных составляющих: врожденного (иннатного иммунитета) и специфического (адаптивного иммунитета) [22].

Врожденный иммунитет - система эволюционно более древняя. Врожденные механизмы защиты активизируются чрезмерно в условиях микробной токсемии и бактериемии в первые часы после заражения [23]. К системе врожденного иммунитета относятся такие факторы, как комплемент, лизоцим, растворимые рецепторы для патогенов и многочисленные клеточные элементы - макрофаги, дендритные клетки (ДК), тучные клетки, моноциты, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, естественные киллеры (NK).

Активация врожденного иммунитета сопровождается развитием следующих событий: опсонизацией микроорганизмов, активацией системы комплемента и

системы коаглютинации, фагоцитозом, секрецией провоспалительных цитокинов, усилением апоптоза, хемотаксисом в очаг поражения из крови нейтрофилов, а затем моноцитов, развитием локальных сосудистых реакций в очаге поражения и выработкой сигналов, обуславливающих формирование специфического иммунного ответа [22, 24].

В печени, помимо гепатоцитов, значительно содержание специфических клеток (синусоидальные и эндотелиальные клетки, клетки Купфера, печеночные звездчатые клетки, ДК, лимфоциты, NK), которые относятся к клеткам системы врожденного иммунитета [25, 26].

Из-за своей анатомической особенности печень постоянно подвергается воздействию бактерий и/или бактериальных эндотоксинов из кишки и служит первой линией защиты от инфекционных агентов. По данным литературы, при внутривенном введении эндотоксина 80% его обнаруживается в печени уже через 20-30 мин. [48]. Кроме того, по причине большого содержания макрофагов, клеток Купфера и др. печень является органом, где происходит бактериальный фагоцитоз микроорганизмов и их эндотоксинов, попадающих в орган через систему воротной вены при системных бактериальных инфекциях [48, 49].

Toll-подобные рецепторы (TLR) характеризуются как ключевые рецепторы врожденного иммунитета и играют центральную роль в инициировании системы врожденного иммунитета [27, 28].

Для здоровой печени характерно низкое содержание рибонуклеиновой кислоты (РНК) TLR по сравнению с другими органами. Предполагают, что это связано с высокой устойчивостью печени к TLR лигандов кишечной микрофлоры, воздействию которых она постоянно подвергается [50-52].

TLR распознают высококонсервативные структуры патогенных микроорганизмов - паттерны, ассоциированные с микроорганизмами (pathogen- associated microbial patterns - PAMP). Паттернами обычно являются различные компоненты бактериальной стенки, липополисахариды (ЛПС), пепти догликаны, флагеллин, ДНК микроорганизмов, вирусная одноцепочечная РНК и др. [29].

Печень при различных инфекциях является мишенью для PAMP, способствующих активации системы TLR и врожденного иммунитета [40-42].

Таким образом, можно констатировать, что, дополнительно к своей роли в системе врожденного иммунитета, TLR принимают активное участие в регуляции воспаления (даже в стерильных условиях, таких как травма, заживление ран [39]).

У млекопитающих выявлено 11 TLR. Миелоидные ДК экспрессируют на клеточных мембранах TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6, а в эндоплазме - TLR3 и TLR8. Плазмоцитоидные ДК обладают TLR7 и TLR9, расположенными в цитоплазме [30]. Существование большого количества TLR позволяет иммунной системе различать PAMP, которые характерны для разных микроорганизмов , и разрабатывать конкретные механизмы защиты [43, 44].

TLR2 реагируют на широкий спектр грамположительных бактериальных компонентов клеточной стенки, а также ЛПС грамотрицательных и грамположительных бактерий [31-34]. TLR4 активируются при наличии ЛПС грамотрицательных бактерий. Взаимодействие TLR2 и TLR4 c их лигандами инициирует активацию сигнальных путей, в результате чего происходит экспрессия генов провоспалительных цитокинов, что приводит к стимуляции звеньев адаптивного иммунитета [35].

TLR3 и TLR7 активируются при вирусных инфекциях, реагируя на ДНК или РНК вируса. TLR9 реагирует как на бактерии, так и на вирусы [45].

Кишечная микрофлора является основным бактериальным источником РАМР в организме, морфологическая структура кишки гарантирует защиту от чрезмерной активации бактерий, что определяется свойствами кишки, такими как:

• толстый слой муцинов;

• секреция иммуноглобулинов класса А (1дА) и противомикробных факторов;

• плотное смыкание клеток слизистой оболочки;

• тесная связь с лимфатической системой кишки [46].

При ЦП и портальной энтеропатии увеличивается кишечная проницаемость, что приводит к проникновению ЛПС грамотрицательных бактерий в воротную вену. Нарастание ЛПС в системе воротной вены стимулирует клетки Купфера через TLR. Активированный TLR4 стимулирует выработку провоспалительных медиаторов: фактора некроза опухолей (TNF-a), интерлейкинов (IL), активных форм кислорода, что способствует повреждению гепатоцитов [36]. Показано, что активация TLR4 на клетках Купфера стимулирует прогрессирование алкогольного гепатита, а активация TLR4 на звездчатых клетках потенцирует развитие фиброза у пациентов с ХЗП [37].

Взаимодействие TLR с их лигандами инициирует активацию сигнальных путей, в результате происходит экспрессия генов провоспалительных цитокинов (ИЛ1, ИЛ6, ИЛ8 и др.), способствующая развитию адаптивного иммунитета. Дефекты в системе TLR, такие как нарушение распознавания лигандов, трансдукция сигнала, полиморфизм генов TLR, могут приводить к развитию тяжелых инфекционных заболеваний [35], поскольку дефекты молекул, участвующих в трансдукции сигнала от TLR, лежат в основе повышенной чувствительности к инфекциям [38]. В то же время чрезмерная активация сигнального каскада от TLR ассоциирована с развитием сепсиса, воспалительных заболеваний кишечника и может вызывать деструкцию тканей [29].

При ЦП развиваются и неспецифические иммунные реакции, связанные с нарушениями фагоцитарной активности, что может проявляться уменьшением продукции или ускорением распада гранулоцитов, изменением подвижности, хемотаксиса, адгезивных или опсонирующих свойств фагоцитов, сыворотки и асцитической жидкости (АЖ), нарушением эндоцитоза и внутриклеточного лизиса антигенов.

Вследствие вторичной иммуносупрессии инфекции являются одним из осложнений ЦП, приводят часто к декомпенсации ЦП и увеличивают риск летального исхода [54].

Специфический иммунный ответ заключается в способности распознавания микробных агентов и выработке специфических факторов защиты (антител), направленных непосредственно против определенного микроорганизма. Данный вид защиты реализуется через тесные связи с факторами врожденного иммунитета и активацию клеточного и гуморального звеньев иммунитета.

По данным литературы, у 30% больных ЦП выявляется снижение содержания IgG и его подклассов. При этом снижение их уровня отмечено в 70% случаев у больных алкогольным ЦП. Данный дефицит коррелировал с наличием и частотой развития пневмонии [55].

При острой вирусной инфекции, обусловленной ВГВ и ВГС, секретируется большое количество интерферонов 1-ого типа (ИФНа/р). ИФН вызывают ряд специфических реакций в организме, направленных на обеспечение противовирусных мероприятий в соседних неинфицированных клетках за счет стимуляции NK, а также активации адаптивных иммунных реакций в клетках Т-хелперов 1-ого типа (Тх1) [56]. В свою очередь, NK обладают не только прямым цитопатическим действием на поврежденные клетки, но и обуславливают взаимодействие клеток врожденного и адаптивного иммунитета, способствуя продукции различных цитокинов, особенно ИНФ γ [57].

При длительной персистенции ВГВ или ВГС в организме отмечается эффект «ускользания» вирусов от иммунной защиты. Оба вируса снижают продукцию эндогенного интерферона, это облегчает распространение вируса в неинфицированные клетки и увеличивает продолжительность циркуляции его в организме [59].

1.3.