Кахексия.

В далеко зашедшей стадии ХПН больные умеренно или значительно истощены (рис. 4.3), при этом дефицит массы тела может составлять 15-30% от нормы (Hoffsten P., Klahr S., 1984).

Рис.

Чувство сытости у человека определяется как кратковременными факторами (растяжение желудка, аминокислоты, пептидные гормо­ны), так и долговременными. К числу кратковременных факторов, содержание которых повышается в крови при уремии, относятся хо-

лецистокинин, глюкагон, серотонин (Bergstrom J., 1999). К числу долговременных факторов, подавляющих аппетит, относятся лептин и инсулин. Установлено, что у больных с ХПН в крови повышено содержание гормона лептина (Мак R.H. et al., 2006).

Лептин — белок массой 16 кДа, вырабатывается адипоцитами и служит основным регулятором потребления пищи и энергетического баланса. Он циркулирует в крови как в свободном виде, так и связан­ный с белками крови. Гормон выделяется в кровь пропорционально количеству жира в организме и осуществляет устойчивое ингибирую­щее влияние на процесс потребления пищи, воздействуя непосред­ственно на гипоталамус и подавляя чувство голода, одновременно усиливая расход энергии. Лептиновые рецепторы гомологичны под­типу рецепторов к ИЛ-6. Гипоталамическая система меланокортина, в частности, рецепторы к меланокортину-4, являются главным звеном, определяющим влияние лептина на аппетит и метаболизм. Показано, что у линии мышей, не имеющих рецепторов к лептину, в эксперимен­те не удается вызвать полноценную уремическую кахексию, а блоки­рование у обычных мышей рецепторов к меланокортину с помощью антагонистов предотвращает развитие уремической кахексии.

Клиническими исследованиями показано увеличение содержания в крови уремических больных не только лептина, но и других гормонов и биологически активных веществ, вырабатываемых адипоцитами, таких как резистин и ИЛ-1, и снижение содержания адипонектина (Bergstrom J., 1999; Maruyama Y., 2005; Barazzoni R.

Анорексия при ХПН, наблюдающаяся у каждого третьего пациен­та, находящегося на гемодиализе (Bossola М. et al., 2006), связана не только с избытком в крови цитокинов и лептина, но и с гастропарезом, поступлением глюкозы из диализата, медикаментозными воздейст-

виями и дефицитом цинка (Van Vlem В. et al., 2000; De Schoenmakere G. et al., 2001). Помимо цитокинов и лептина в развитии анорексии иг­рают роль изменения аминокислотного состава плазмы крови и выра­ботки гипоталамусом нейропептида Y (Bossola М. et al., 2006).

В отношении ФНО-а установлены также не только активация в клетках крови гена, ответственного за его выработку, но и снижение клиренса этого цитокина, который разрушается и выделяется в основ­ном почками (Espinoza М. et al., 1999; Guarnieri G. et al., 2003), причем это наблюдается как у находящихся на гемодиализе, так и у не полу­чающих такого лечения.

Вместе с тем выяснено (Teta D. et al., 2003), что выработка лептина адипоцитами снижается при снижении pH крови, которое при уремии обусловлено метаболическим ацидозом, что рассматривают как попыт­ку энергосбережения.

Другим фактором кахексии является распад мышечных белков, связанный с характерной для уремии активацией фермента каспаза-3, что проявляется обнаружением у экспериментальных животных фраг­ментов актина массой 14 кДа в нерастворимой фракции вытяжки из скелетных мышц (Mitch W.E., 2006).

Характерный для ХПН ацидоз, как доказано в эксперименте, акти­вирует катаболизм в тканях, в частности, в костной и мышечной. Выделение в ответ на ацидоз повышенных количеств ряда гормонов

является попыткой организма удержать в нормальных пределах pH крови и тканевых жидкостей. Глюкокортикоиды, инсулин, IGF-1 и паратгормон играют важную роль в гомеостатическом ответе костной и мышечной ткани на ацидоз. Стремление компенсировать ацидоз ведет к избыточному выведению Са²⁺ почками и отрицательному кальциевому балансу. Это сопровождается активизацией убиквитино­

вой протеосомальной протеолитической системы и кетоацидотической дегидрогеназы с ветвящимися цепями в мышцах наряду с синтезом глютамина в печени и поглощением его почками, результатом чего оказывается отрицательный баланс азота и потеря мышечной массы. Коррекция ацидоза замедляет развитие истощения (Franch Н.А., Mitch W.E., 1998). Показано, что у больных, не находящихся на диа­лизе и у которых нет выраженного ацидоза, потребность в белках, поступающих с пищей, остается нормальной. Как только развивается ацидоз, эта потребность увеличивается (Lim VS., Kopple J.D., 2000).

Наряду с ацидозом снижение чувствительности тканей, в первую очередь, ткани скелетных мышц, к инсулину также может влиять на развитие истощения, которое, кстати, не корректируется ни адаптиро­ванной диетой, ни парентеральным питанием. В качестве фактора резистентности клеток к инсулину рассматривается повышенный уровень соматотропного гормона.

Характерный для уремии оксидативный стресс сопровождается окислением плазменных белков, при этом основной его мишенью является альбумин (Himmelfarb J., McMonagle Е., 2001). Показана, с одной стороны, четкая связь истощения при уремии с оксидатив­ным стрессом, а с другой — связь маркеров оксидативного стресса, таких как содержание миелопероксидазы в сыворотке крови, с пло­хой выживаемостью пациентов (Kalantar-Zadeh К., Balakrishnan V.S., 2006).

Следует также иметь в виду, что у больных, находящихся на гемо­диализе, помимо прочего, происходит потеря в диализат белков и аминокислот (Lim V.S., Kopple J.D., 2000).

При уремии не только активизируется катаболизм белков, но и нарушается углеводный обмен, в том числе и у больных, у которых ХПН не вызвана диабетической нефропатией. Снижение клубочковой фильтрации сопровождается резистентностью к инсулину с ее нарас­танием по мере повышения концентрации в крови азотистых веществ, снижением интенсивности анаэробного гликолиза, усилением эндо­генной продукции глюкозы и инсулина (Rigalleau V., Gin Н., 2005). При уремии отмечается повышенное содержание в крови как инсули­на, так и глюкагона (Hoffsten P., Klahr S., 1984), которые, как уже упоминалось, подавляют аппетит.