Роль цитокинов и других гуморальных факторов в развитии кахексии.

Цитокины — белки, продуцируемые участвующими в вос­палении клетками, которые оказывают на другие клетки паракринное влияние. Системный воспалительный ответ, возникающий в ответ на повреждение клеток или вследствие активации иммунной системы, сопровождается выработкой цитокинов.

2000). Показано, что цитокины активируют ядерный фактор транс­крипции-кВ, что ведет к снижению синтеза белка в мышцах (Whee­ler М.Т. et al., 1999; Guttridge D.C. et al., 2000). Активация цитокинов также ответственна за снижение содержания в миоцитах белка MyoD, выполняющего функцию транскрипции и играющего сигнальную роль в развитии миоцитов (Acharrya S. et al., 2004). Связывание MyoD с промоутерным регионом тяжелой цепи ИЬ миозина необходимо для экспрессии миозина в быстро сокращающихся мышцах (Wheeler М.Т. et al., 1999). ФНО-а и ИФН-у синергично действуют в плане угнете­ния РНК, определяющей синтез тяжелых цепей миозина. Установлено, что они высоко специфичны в отношении стимуляции протеолиза тяжелых цепей миозина (Acharrya S. et al., 2004).

Катаболический эффект ФНО-а в скелетных мышцах связан так­же с подавлением выработки в них IGF-1: при введении в эксперимен­те крысам БЭ в мышцах в течение часа содержание мРНК ФНО по­вышается в 7 раз, а содержание мРНК IGF-1 снижается за 12 часов на 73% (Fernandes-Celemin L. et al., 2002).

Протеолиз при кахексии имеет комплексный механизм. Считается, что убиквитин-протеосомная система вызывает деградацию актина и тяжелых цепей миозин и, следовательно, играет ведущую роль в атро­фии мышц.

В протеолизе участвуют также и другие системы: лизосомальная, кальций-зависимая и каспазная (Ventadour S., Attaix D., 2006).

Цитокины активируют опосредуемую убиквитином протеолити­ческую систему, которая, по данным W.E. Mitch и A.L. Goldberg (1996), является определяющей в развитии гиперкатаболизма при заболева­ниях. Цитокины также стимулируют выделение надпочечниками кортизола и катехоламинов (Shintani F. et al., 1995). Кортизол акти­вирует убиквитин-протеосомную систему, а катехоламины ведут к усилению метаболизма мышц в покое. Современные данные сви­детельствуют также, что цитокины способны индуцировать липолиз и (3-окисление (Ryden М. et al., 2004). Активность липопротеинлипазы в адипоцитах и гепатоцитах снижается, в то время как активность рецепторов к липопротеинам низкой плотности в гепатоцитах возра­стает (Feingold K.R. et al., 1994; Liao W„ Floren C.H., 1994). Это со­провождается гипертриглицеридемией. Все эти процессы приводят к отрицательному энергетическому балансу и потере массы тела (Kotler D.P., 2000). Возникающие под воздействием цитокинов на центральную нервную систему апатия, вялость и потеря аппетита также способствуют отрицательному энергетическому балансу.

Одним из важных источников цитокинов является жировая клет­чатка, в которой адипоциты секретируют целый спектр пептидов (адипоцитокинов), таких как лептин, адипонектин, ФНО-а, ИЛ-6, резистин и висфатин, которые оказывают эндокринное и паракринное влияние на головной мозг, печень и скелетные мышцы. Эти пептиды играют важную роль в регуляции энергетического гомеостаза и мета­болизма. Дисфункция жировой клетчатки может вести к резистент­ности тканей к инсулину (Garg А., 2006). Считается, что нарушения выработки адипоцитокинов могут вести к серьезным метаболическим нарушениям в организме.

В ряде научных публикаций ставится под сомнение роль цитокинов в развитии кахексии, поскольку для развития кахексии и анорексии нужны более высокие их концентрации, чем те, которые выявляются в плазме крови или других тканевых жидкостях, например, в ликворе.

Другим гуморальным фактором, принимающим участие, как пола­гают, в развитии кахексии, является тестостерон, который в норме стимулирует миобласты и увеличивает количество сателлитных кле­ток, тем самым способствуя синтезу белков и эффективной репарации поврежденных миоцитов (Bhasin S. et al., 2003). Тестостерон также угнетает выделение макрофагами ФНО-а, ИЛ-1(3 и ИЛ-6 (D'Agostino Р. et al., 1999) и стимулирует продукцию противовоспалительного цито­кина ИЛ-10 (Malkin C.J. et al., 2004). Примечательно, что низкие концентрации тестостерона в крови сопровождаются высокими кон­центрациями в крови лептина, обладающего анорексигенным и липо­литическим эффектами (Baumgartner R.N. et al.,1999). Считается (Ianuzzi-Sucich М. et al., 2002), что снижение содержания тестостерона

с возрастом и при заболеваниях может влиять на снижение массы тела в ряде случаев как у мужчин, так и у женщин.

Концентрация циркулирующего в крови IGF-1 в значительной степени связана с поступлением в организм пищи и значительно воз­растает в ночное время, когда человек не ест. Прием пищи быстро снижает содержание этого фактора до базового уровня (Allen N.E., 2002). Вместе с тем в настоящее время известно, что IGF-1 повышает синтез белков в мышцах. Концентрация IGF-1 возрастает при назна­чении гормона роста и тестостерона, играя определенную роль в по­казателях мышечной массы и силы. Низкое содержание этого фактора у людей, получающих недостаточно питательных веществ, свидетель­ствует о его роли в развитии кахексии (Caregaro L. et al, 2001). Пока­зано также снижение как общего содержания IGF-1, так и его биоак­тивности у больных с нейрогенной анорексией (Stoving R.K. et al., 2007). Есть основания полагать, что утрата чувства голода при хрони­ческом голодании может быть также связана со снижением синтеза в организме этого фактора или его биоактивности.

В мышцах продуцируется миостатин — вещество из семейства ростовых факторов, относящихся к группе трансформирующего фак­тора роста-(3 (TGF-P), который подавляет рост мышц эмбриона за счет угнетения пролиферации миобластов (Roth S.M., Walsh S., 2004). Гене­тический дефект выработки миостатина приводит к удвоению мышеч­ной массы у коров и гипертрофии мышц у мышей (McPherron А.С., Lee S.-J-, 1997; Lin J. et al., 2002). В литературе имеется описание на­блюдения годовалого ребенка с выраженной мышечной гипертрофией из-за генетически обусловленного дефекта выработки миостатина (Schuelke М. et al., 2004). В то же время регулярное введение мышам миостатина приводит к тяжелому истощению за счет потери мышеч­ной массы (Zimmers Т.А., 2002). Использование в эксперименте с мы­шами антител к миостатину приводило к нарастанию у них мышечной массы и мышечной силы (Whittemore L.A. et al., 2003).

Правда, у людей на сегодняшний день такие влияния не просле­жены из-за технических трудностей в определении содержания в кро­ви этого гормона. Сам TGF-p также рассматривается как один из индукторов кахексии (Jespersen J. et al., 2006).

В патогенезе кахексии определенную роль играют и глюкокорти­коиды, вырабатываемые надпочечниками. Трункопетальное ожирение и атрофия скелетных мышц, в первую очередь на конечностях, при болезни или синдроме Иценко—Кушинга — вещь общеизвестная.

Глюкокортикоиды подавляют усвоение глюкозы и аминокислот мио­цитами за счет угнетения механизмов их внутриклеточного транспор­та (Dimitriadis G. et al., 1997; Ewart H.S. et al., 1998). Они также по­давляют синтез белка, способствуют глюконеогенезу. Повышенное содержание глюкокортикоидов в крови при кахексии может быть фактором, обусловливающим протеолиз и ухудшение синтеза белков (Morley J.E. et al, 2006). Глюкокортикоиды активируют протеолиз в скелетных мышцах. При сепсисе, как продемонстрировано X. Sun с со- авт. (2003), это происходит за счет активации глюкокортикоидных рецепторов в миоцитах.

В эксперименте с частичным 5-недельным голоданием у крыс по­казано повышение содержания в плазме крови кортикостерона и су­щественное снижение обмена серотонина в гиппокампе и гипоталаму­се Qahng J.W.

Таким образом, можно условно говорить о двух уровнях биохими­ческих механизмов, определяющих развитие кахексии: центральном и периферическом. Центральный механизм кахексии, в котором задей­ствованы кора головного мозга, лимбическая система и гипоталамус, заключается в выработке каскада нейрогормональных моноаминер- гических и пептидергических медиаторов, наиболее изученными из которых являются кортикотропный рилизинг-фактор и серотонин. Влияя на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему и сим­патическую и парасимпатическую вегетативную нервную систему, они стимулируют выработку катехоламинов и кортизола и подавляют выработку анаболических гормонов, инсулина, лептина, грелина, ней­ропептида Y и других нейропептидов (Nandi J. et al., 2002).

Грелин — открытый впервые в 1999 году гормон, вырабатывающий­ся, главным образом, в теле желудка. Гораздо меньшие его количества определяются в кишечнике, поджелудочной железе, почках, плаценте, яичках, иммунной системе, легких, гипофизе и гипоталамусе. Помимо стимуляции секреции гипофизом соматотропина, грелин:

1) воздействует на гипоталамус, что обеспечивает секрецию пролак­тина и адренокортикотропного гормона;

2) отрицательно влияет на функционирование оси «гипофиз—гона­ды» как на центральном, так и на периферическом уровнях;

3) стимулирует аппетит и возникновение положительного энергети­ческого баланса;

4) участвует в регуляции сна и поведенческих реакции;

5) контролирует моторику желудка и его секреторную функцию;

6) модулирует экзокринную и эндокринную секрецию в поджелудоч­ной железе и влияет на содержание в крови глюкозы (van der Lely A.J. et al., 2004).

Он также тормозит пролиферативную активность клеток (Gottero С. et al., 2004).

Грелин является стимулятором выработки соматотропина. По­скольку последний — анаболик, то недостаточный синтез грелина может быть фактором резистентности к соматотропину и развития истощения, а избыточная продукция, соответственно, - фактором, ведущим к ожирению.

Другими функциями грелина являются воздействие на сердечно­сосудистую систему и модуляция пролиферации опухолевых клеток, так же как и иммунной системы, снижение окисления жиров и умень шение температуры ядра тела (van der Lely A.J. et al, 2004).

Уровень грелина в крови повышается при ограниченном поступле­нии пищи в организм (Toshinai К. et al., 2001), при раковой кахексии (Wisse В.Е. et al., 2001), нейрогенной анорексии (Otto В. et al, 2001), кахексии при хронической сердечной недостаточности (Nagaya N. et al, 2001).

Этот гормон является натуральным лигандом для рецепторов, уси­ливающих секрецию в гипофизе, соответствуя, таким образом, опре делению как мозгового, так и кишечного пептида. Помимо функции регуляции питания грелин также способен усиливать иммунный ответ и потенциально отрицательно влиять на выработку веществ, препят ствующих воспалению. Выработка этого гормона связана с функцио нированием блуждающего нерва (Wu J.T., Krai J.G., 2004).

Грелин снижает активность симпатической нервной системы и способствует понижению артериального давления, реализуя это свое свойство через центральную нервную систему. Он вызывает вазоди­лятацию через не зависящий от функционирования эндотелия меха­низм. Грелин улучшает функционирование левого желудочка сердца и препятствует развитию кахексии при хронической сердечной недо

статочности. В сосудах он оказывает противовоспалительное действие (табл. 6.1).

Периферические механизмы катаболизма реализуются за счет взаимодействия между ионами Са²⁺, провоспалительными цитокина­ми и активированными факторами транскрипции, а именно ядерным фактором транскрипции-кВ, и стимуляции характерного для кахексии протеолиза. Современные данные о роли катаболизма в адипоцитах при кахексии свидетельствуют о том, что ФНО-а в дополнение к свое­му липолитическому эффекту ебеспечивает атрофию жировой клет­чатки за счет угнетения дифференцировки и активизации апоптоза адипоцитов, а ИЛ-6 также обладает липолитическим эффектом (Langhans W., 2002). Комплексный механизм развития истощения при недостатке поступления пищи в организм представлен на рисунке 6.3.

Таблица 6.1