Кахексия при злокачественных опухолях.

Потеря массы тела у онкологических больных наблюдается в 15-40% случаях и характе­ризуется плохим прогнозом. Смерть 10-22% онкологических больных обусловлена кахексией (Delano M.J., Moldawer L.L., 2006).

Две ведущие группы факторов обусловливают раковую кахексию: 1) вещества, активизирующие катаболизм, вырабатываемые самой

опухолью, и 2) провоспалительные цитокины (Esper D.H., Harb W.A., 2005).

Наличие в организме злокачественной опухоли сопровождается потерей жира и мышечных белков, но с сохранением белков в тканях внутренних органов. Злокачественные опухоли, существование кото­рых сопровождается кахексией, вырабатывают протеолиз-индуци- рующий фактор (PIF) — сульфатированный гликопротеин массой 24 кДа, который угнетает синтез белков и стимулирует распад белков в скелетных мышцах за счет повышения экспрессии регуляторных

компонентов убиквитин-протеосомной протеолитической системы.

Только олигосахаридная цепь PIF способна индуцировать протеолиз

и только сопровождающиеся кахексией злокачественные опухоли

способны синтезировать полный гликозилированный PIF, другие же

синтезируют лишь полипептидное ядро — этим может быть объяснено

то обстоятельство, что не при всех злокачественных опухолях разви­

вается кахексия (Tisdale M.J., 2004). PIF, помимо этого, считается ответственным за выработку при раковой кахексии провоспалитель­ных медиаторов ИЛ-6 и ИЛ-8. В мышцах больных при раковой кахек­сии также обнаруживается повышенная экспрессия так называемого протеина-3, который увеличивает расход энергии в клетке (Tisdale М. J., 2003).

Потеря жировой ткани при раковой кахексии считается скорее результатом усиления катаболизма, нежели нарушенного анаболизма.

В моче кахектичных больных выявляется липид-мобилизующий фак­тор (LMF), идентичный плазменному белку 7п-а₂-гликопротеину.

Усиленная продукция цитокинов при злокачественных опухолях увеличивает выработку в гипоталамусе кортиколиберина, считающе­гося потенциальным фактором анорексии, и совместно с простаглан­динами угнетает продукцию нейропептида Y — фактора, положитель­но влияющего на аппетит (Inui А., 2002). Показано, что гормон грелин и его синтетический аналог BIM-28131, стимулирующие аппетит, способствуют стабилизации массы тела в эксперименте (Deboer M.D. et al., 2007).

У крыс со злокачественными опухолями в гипоталамусе определя­ется повышенный уровень ИЛ-1(3 и содержание мРНК, отвечающей за синтез рецепторов к ИЛ-1, обнаруживается отрицательная корре­ляция между концентрацией ИЛ-1 в ликворе и объемом съедаемой пищи и высоким содержанием серотонина в гипоталамусе — эти из­менения исчезают после удаления из организма опухоли. Установлено также влияние на анорексию не только ИЛ-1, но и серотонина. Имму­ногистохимически у крыс со злокачественными опухолями показано снижение продукции нейропептида Y и допамина и повышение содер­жания серотонина в ядрах гипоталамуса первого и второго порядка, тогда как удаление опухоли приводит к нормализации продукции этих гормонов и восстановлению аппетита, что свидетельствует об отрица­тельном влиянии цитокинов на системы нейропептида Y и допамина,

вероятно, через посредство серотонина (Guijarro A. et al., 2006), что авторы считают свидетельством ключевой роли влияния этих измене­ний в гипоталамусе на объем потребляемой пищи.

Для рака предстательной железы установлено, что высокий уровень ИЛ-6 характеризуется достоверно большей (р < 0,05) летальностью и истощением больных (Kuroda К. et al., 2007).

Цитокины могут оказывать аутокринное и паракринное воздейст­вие на клетки. Обнаружен синтез цитокинов в головном мозге при злокачественных опухолях в других органах, при этом в плазме крови их уровень не всегда повышен (Plata-Salaman C.R., 2000).

Так же как и при ряде других состояний, при раковой кахексии активируется протеосомная система и ядерный фактор транскрип­ции-кВ. Недавними исследованиями показан также синтез опухоле­выми клетками фактора индукции протеолиза и пептида, имеющего отношение к паратгормону (PTHrP) (Deans С., Wigmore S.J., 2005). Последний совместно с фактором роста фибробластов-23 (FGF23) вызывает гиперкальциемию и онкогенную остеомаляцию. В экспе­рименте на животных показано, что РТНгР способен вызывать кахек­сию аналогичную таковой при злокачественных опухолях (Ogata Е., 2006).

Цитокины также замедляют опорожнение желудка, понижают со­держание альбумина в сыворотке крови и усиливают липолиз (Da­vis M.P. et al., 2004; Ramos E.J. et al., 2004). Мобилизирующий липиды

фактор цинк-а₂-гликопротеин активизирует циклический аденозин- 5-монофосфат в адипоцитах, результатом чего оказывается выделение

свободных жирных кислот и глицерина в кровоток (Russell S.T. et al., 2004). Избыточная выработка молочной кислоты опухолевыми клет­ками усиливает энергетический дефицит в организме за счет индукции цикла Кори в печени и внепеченочных тканях (Inui А., 2002).

Неблагоприятное влияние у онкологических больных оказывают хемосенсорные нарушения, развитие которых рассматривают как по­бочный эффект химиотерапии. Специальное исследование (Hutton J. L. et al., 2007) показало, что у 86% больных с онкологическими забо­леваниями в далеко зашедшей стадии, которые после этого умерли в среднем через 7,4 месяца, имелись нарушения вкуса и обоняния. Наиболее частыми ощущениями у больных были неприятный привкус во рту, извращение вкуса и повышенная чувствительность к запахам. Пациенты с выраженными хемосенсорными нарушениями съедали существенно меньше пищи (900-1100 ккал в день), быстрее теряли

вес, и у них было более понижено качество жизни, чем у больных с легкими или умеренными нарушениями такого рода.

Нутритивная поддержка при злокачественных опухолях улучшает качество жизни больных, но не влияет на летальность (Jatoi A.

2004). Напротив, применение анаболических гормонов, стимуляторов р₂^_адренорецепторов или ингибиторов цитокинов помогает корректи­ровать у онкологических больных повышенный распад белков (Argi- lesJ.M. et al., 2004). Стимуляторы аппетита, такие как агонист эндо­генных каннабиоидных рецепторов дронабинол, представляющий собой синтетический аналог действующего вещества марихуаны, и анта­гонист цитокинов мегестрол, дают положительный эффект (во втором случае более выраженный) для борьбы с раковой кахексией (Jatoi А. et al., 2002). Дает прибавку массы тела и улучшение качества жизни у онкологических больных также применение эйкозапентаноевой кис­

лоты, снижающей в крови концентрацию воспалительных цитокинов

(Fearon К.С. et al., 2003). По поводу эффекта от андрогенных стерои­дов данные в литературе противоречивы.

Рис. 6.7. Механизмы развития кахексии при злокачественных опухолях