Антагонисты Ні-рецепторов.

Антигистаминовые лекарствен­ные препараты — это соединения, способные оккупировать гис­таминовые рецепторы. Эффекты Ні-рецепторов в основном про­являются в аллергических реакциях кожи и слизистых оболо­чек.

Первым антигистаминовым препаратом, нашедшим примене­ние в клинике, был антерган (9.54), открытый Halpern (1942). Значительно более сильно действующие вещества были получе­ны при замене слабоосновного N-бензиланилинового фрагмента антергана более основной 2-бензиламинопиридиновой группой. Так был создан мепирамин (9.55,a) [Bovet, Horclois, Walthert, 1944], который используется до сих пор. В настоящее время известно, что многие производные М,М-диметилэтилендиамина являются Ні-антагонистами. В США был получен родственный лекарственный препарат трипеленамин (9.55,6). Значения рКа для менее основных групп этих двух соединений составляют 4,0 и 3,9 соответственно, тогда как более основная группа имеет рКа = 9, т. е. эти соединения менее основны, чем гистамин (рКа для менее основной группы 6,0), хотя более основная группа антигистаминов ионизируется так же легко, как и наиболее основная группа гистамина (рКа = 9,8).

Вскоре было обнаружено, что для получения эффективных антигистаминных препаратов можно использовать этаноламин (вместо этилендиамина).

дают также седативными свойствами. Молекулы этих соедине­ний содержат только одну ионизирующую группу (рКа 9,0).

Седативное действие, ярко выраженное у димедрола, прису­ще и другим антигистаминным препаратам. Поскольку иногда оно может быть нежелательным, были предприняты попытки уменьшить седативное действие антигистаминов. Так был создан хлорфенамин (9.57), в котором второй полярный атом (N или О) удален из алифатической цепочки. Величины рКа хлорфенамина (4,0 и 9,2) близки к соответствующим значениям рКа предыду­щих соединений. Другой тип соединений с пониженным снотвор­ным действием, примером которого может служить хлорцикли- зин (9.56а), содержит пиперазиновый цикл, образованный пу­тем соединения атомов азота этилендиаминовой части цепочкой из двух насыщенных атомов углерода. Поиск Ні-антагонистов, не способных преодолевать ГЭБ и, следовательно, не обладаю­щих седативными свойствами, привел к созданию стерически затрудненного астемизола, 2-[1-[1-(4-метоксифенил)этил]пипе- рид-4-иламино]-1-(4-фторбензил) бензимидазола, применяемого при поллинозах [Laduron et al., 1982].

О роли стерического фактора в механизме действия Ні-анти- гистаминных препаратов см. Casy, Ison (1970) и Rocha, Silva (1978).

Раннтндин

(9.62)