Противосудорожное действие антагонистов NMDA и кальций-проницаемых AMPA рецепторов при использовании модели максимального электрошока у крыс
В настоящее время выявлено, что антагонисты AMPA рецепторов обладают более широким спектром противосудорожной активности по сравнению с NMDA антагонистами, например, они более эффективны при киндлинге, чем при острых судорожных припадках (Rogawski, 2011).
В большинстве моделей эпилепсии оказываются эффективными как конкурентные, так и неконкурентные антагонисты AMPA рецепторов. Однако неконкурентные антагонисты имеют преимущество, поскольку их действие не ослабляется избыточной секрецией глутамата в возбуждающих синапсах (Yamaguchi et al., 1993). Противосудорожная активность особой группы неконкурентных антагонистов AMPA рецепторов - веществ, обеспечивающих блокаду открытого канала только одного из подтипов AMPA рецепторов, CP-АМРА рецепторов, до сих пор малоизучена, а полученные данные остаются противоречивыми. Например, выраженный противосудорожный эффект каналоблокаторов AMPA рецепторов этого типа ИЭМ-1925 и ИЭМ-1754 был показан на моделях эпилепсии, вызванных внутрижелудочковым введением агониста АМРА рецепторов каината (Лукомская и др. 2002). При ПТЗ модели эпилепсии максимальный защитный эффект при тонических судорогах наблюдался либо при очень малых дозах этих препаратов - 0,1-1 нМоль/кг, либо при достаточно больших (>10 мкМоль/кг для ИЭМ-1925), однако при любых концентрациях эти препараты были неэффективны против клонических судорог (Лукомская и др., 2002). Эти же блокаторы были неэффективны для предотвращения аудиогенных судорог у крыс линии Крушинского-Молодкиной (Лукомская и др., 2012). В части работ было выявлено, что комбинация антагонистов NMDA и AMPA рецепторов дает более выраженный противосудорожный эффект при использовании существенно меньших доз препаратов (Loscher et al., 1993; Loscher, Honack 1994; Лукомская и др., 2012), однако результаты совместного использования каналоблокаторов NMDA и AMPA рецепторов до сих пор фрагментарны. Поэтому нами были исследованы предполагаемые противосудорожные эффекты блокады CP-АМРА рецепторов, а также комбинации блокады CP-АМРА рецепторов с блокадой NMDA рецепторов. С этой целью оценивалась эффективность действия ИЭМ-1925 при совместном применении с каналоблокатором NMDA рецепторов ИЭМ-1921. Исследования велись на модели максимального электрошока (МЭШ-тест), которая ранее для этой цели не применялась.В контрольных условиях электростимуляция через ушные электроды вызывала полную экстензию задних конечностей у 97% крыс с латентным периодом 3,2± 0,1 мс и длительностью 7,8±0,2 мс (n=102). Предварительное введение каналоблокатора ИЭМ-1925 крысам в диапазоне доз 0,33; 1; 3,3 или 10 мг/кг, у которого выявлена в опытах in vitro способность блокировать как CP-АМР-рецепторы, так и NMDA рецепторы, либо введение ИЭМ-1754, селективного каналоблокатора CP- АМРА рецепторов, в дозах 1 или 10 мг/кг не защитило животных от появления интенсивных тонических судорог (рис. 3а), латентный период и длительность экстензии задних конечностей также не уменьшились. Таким образом, ни один из протестированных каналоблокаторов не был способен предотвратить развитие генерализованных тонических судорог, вызванных электрической стимуляцией.
Селективный каналоблокатор NMDA рецепторов ИЭМ-1921 вызывал выраженный дозозависимый противосудорожный эффект (рис. 3б). Дозы препарата 0,33 и 1 мг/кг не обеспечивали животным защиты, хотя и несколько уменьшали длительность тонической экстензии задних конечностей (8,9±0,4 с в контроле, до 7,9±0,3 с
Рис. 3. Превентивный эффект каналоблокаторов Са-проницаемых АМРА рецепторов ИЭМ-1754 и ИЭМ-1925 (а), каналоблокатора NMDA рецепторов ИЭМ-1921 (б) и комбинации ИЭМ-1921 и ИЭМ- 1925 (в) в зависимости от дозы
при введении ИЭМ-1921, n=18, p
Еще по теме Противосудорожное действие антагонистов NMDA и кальций-проницаемых AMPA рецепторов при использовании модели максимального электрошока у крыс:
- Опыты с субхроническим сочетанным введением антагониста NMDA- рецепторов нерамексана и морфина
- Применение блокаторов ионотропных рецепторов при модели острых пентилентетразоловых судорог у крыс линии Вистар и крыс линии Крушинского-Молодкиной
- Опыты с острым сочетанным введением антагонистов NMDA-рецепторов с клофелином или морфином
- Морфофункциональные изменения в поле CA1 гиппокампа крыс при использовании пентилентетразоловой и литий-пилокарпиновой моделей судорожных состояний
- 1.5.3. Терапевтический потенциал антагонистов NMDA-рецепторного комплекса
- NMDA рецепторы
- Антагонисты кальция
- 2. Антагонисты кальция: выделены из группы коронарорасширяющих средств
- Опыты с однократным введением антагонистов NMDA-рецепторного комплекса
- Д. Антагонисты мускариновых рецепторов.
- Антагонисты Ні-рецепторов.