9.3. Антагонисты фолиевой кислоты

Известны антагонисты и биосинтеза, и утилизации фолиевой кислоты. Об истории открытия антибактериальных сульфанил­амидов— типичных представителей антагонистов ее биосинте­за, уже говорилось в разд.

Фермент ошибочно принимает стрептоцид за свой нормаль­ный субстрат из-за большого сходства их электронной и прост­ранственной структуры. ПАБ имеет рК_а=4,9 и не является амфотерным биполярным ионом, как глицин; по-видимому, биологически активная форма — ее анион (9.7). Стрептоцид — заметно более слабая кислота (рК_а=10,3) и поэтому малоиони- зирован при физиологических значениях pH. Первичные амино­группы обоих веществ малоосновны (рКа 2,5 и 2,6 соответст­венно) и неоионизированы при физиологически активных зна­чениях pH. Размеры аниона ПАБ (2.12) и неионизированной молекулы стрептоцида (2.13) почти одинаковы. Обе молекулы плоские, в обеих первичная аминогруппа находится в пара­положении по отношению к электроноакцепторной группе. Та­ким образом, перечисленные факты говорят о высокой степени подобия двух молекул и, следовательно, о возможности проявле­ния биологической активности молекулой аналога. Указанные размеры обсуждаемых веществ мало изменяются при иониза­ции [Bell, Roblin, 1942].

После введения стрептоцида (9.2) в клиническую практику были предприняты попытки модифицировать его молекулу с целью создания более активных аналогов.

Избирательность антибактериального действия сульфанил­амидов связана с тем, что млекопитающие неспособны синтези­ровать дигидрофолиевую кислоту и получают ее с пищей. В то же время патогенные бактерии не могут поглощать экзо­генную дигидрофолиевую кислоту [Wood, Ferone, Hitchings, 1961] и, следовательно, уязвимы к действию сульфаниламидов, ингибирующих ее синтез.

Сульфапиридин [Ewins, Phillips, 1939], первый сульфанил­амид с гетероциклическим заместителем, был вскоре вытеснен сульфатиазолом, который в свою очередь был заменен тремя более избирательными сульфопиримидинами, представленными в табл. 2.5 (т. 1). Эти пероральные препараты стали широко применяться при лечении большого числа бактериальных ин­фекций.

В настоящее время антибактериальные сульфаниламиды обычно используют в качестве уроантисептиков, например, при заболеваниях, вызываемых Е.

Антибактериальные сульфаниламиды можно разделить на два основных класса: (а) быстро выводящиеся из организма и (б) длительно циркулирующие в кровотоке. Наиболее упот- требляемые соединения класса (а): 1) сульфазин, Ы'-(пирими- дин-2-ил) сульфаниламид (9.9), фактически является эталон­ным соединением, с которым сравнивают все остальные (сферу его применения расширяет его способность проникать в тера­певтических концентрациях в спинномозговую жидкость); 2) сульфафуразол (9.10)—N'-(3,4-диметилизоксазол-5-ил)суль- фаниламидпрепарат широкого спектра действия, отличающийся более высокой по сравнению с сульфадиазином концентрацией в моче; 3) сульфаметоксазол (9.11), имеющий довольно боль­шой для этого класса период полураспада, — один из лучших препаратов, благодаря его синергизму с триметопримом (разд. 9.6); 4) сульфацитин (9.12) и 5) сульфаметизол (9.13) наиболее предпочтительны в качестве уроантисептиков из-за короткого периода полураспада в кровотоке и отсутствия спо­собности к специфическому накоплению.

(9.8)

Стрептоцид (анион) (R=H)

в формуле (9.8):

К Et

Сульфаниламиды класса (а) так же, как и их ацетилпроиз- водные, в которые они всегда превращаются хотя бы частично, должны быстро выводиться из организма и соответственно иметь высокую растворимость в моче. Применение препаратов, не отвечающих этим требованиям, может создавать угрозу для жизни больных. Так, в 40-х годах было зарегистрировано много смертельных случаев вследствие блокады почек, вызванной приемом сульфатиазола.

син, N'-(3,6-диметоксипиримидин-4-ил) сульфаниламид; 5) суль- фадоксин, N'- (5,6-диметоксипиримидин-4-ил) сульфаниламид — один из наименее токсичных сульфаниламидов, широко приме­няемый совместно с диаминопиримидином для достижения последовательного блокирования (разд. 9.6). Кроме того, в осо­бых случаях применяют: сульфазин серебра (наружно при тя­желых ожогах), сульфацетамид натрия (9.16) (глазные инфек­ции), сульфапиридин (герпетические дерматиты), сульфазала- зин (колиты) и фталилсульфатиазол (перед операциями для подавления кишечной флоры).

Факторы, определяющие распределение сульфаниламидных препаратов, обсуждаются в разд. 10.5.

Известны многие аналоги ПАБ, не являющиеся сульфанил­амидами. Из них наиболее широко применяют диафенилсуль- фон (9.17)—основной препарат для лечения проказы. Некото­рые из препаратов этого типа не содержат атома серы, но обла­дают необходимым пространственным и электронным подобием ПАБ. Например, введение атома хлора в положение 2 или 3 ПАБ приводит к образованию активного антагониста ПАБ [Wyss, Rubin, Strandskov, 1943]. Диаминобензил (2.15) в не­сколько раз более активный антибактериальный препарат, чем стрептоцид, но его эффект обратим под действием ПАБ [Kuhn, Weygand, Moller, 1943].

Для того чтобы вещество могло взаимодействовать с дигид- рофолатсинтетазой вместо ПАБ, необходимы два условия. Пер­вое и очень существенное—вещество должно содержать пер­вичную ароматическую аминогруппу. В пара-положение вместо N-группы можно вводить только такие, которые в организме будут легко распадаться и высвобождать первичную аминогруп­пу. Очевидно, что азогруппы или азометиновые группировки в отличие от ациламино- или алкиламиногрупп расщепляются именно таким образом, например в сульфахризоидине (3.30) [Northey, 1948]. Второе условие — молекула должна содержать отрицательно заряженную группу, расположенную в пара-поло­жении к аминогруппе и на том же расстоянии, что и в ПАБ. Значение расстояния между амино- и электроотрицательной группой для проявления антагонистических свойств можно про­иллюстрировать на примере 4-амино-4'-сульфонамидодифенила (9.18), не обладающего этими свойствами.

Мафенид (4-аминометилбензолсульфонамид) (9.19), по структурной формуле напоминающий стрептоцид, — высокоос­новное вещество, обладающее специфической активностью по

отношению к Clostridia (вызывающим газовую гангрену). Пре­парат не является антагонистом ПАБ [Jensen, Schmith, 1942] и, по-видимому, не играет никакой роли в метаболизме фолие­вой кислоты.

Многие из широко применяемых препаратов, содержащих сульфаниламидные группы, не относятся к антибактериальным средствам, поскольку при их создании не стремились к анало­гии с ПАБ; одни из них — диуретики (разд. 9.4.7), другие — антидиабетические агенты (разд. 12.4).

9.3.1.