Глава 8 Диуретики (тиазидовые/тиазидоподобные, петлевые, калийсберегающие/антагонисты минералокортикоидных рецепторов)

С более подробной характеристикой диуретиков читатель может озна­комиться в предыдущем (втором) издании [31]; здесь приведены лишь их классификация, основные фармакологические свойства и достаточно сжа­то — основные подходы к применению диуретиков при АГ.

Дозировки и кратность применения диуретиков, применяемых для лече­ния АГ, представлены в табл. 8.1.Некоторые фармакологические особен­ности диуретиков представлены в табл. 8.2.

Для длительного лечения пациентов с АГ среди диуретиков наиболее ча­сто применяют тиазидовые и тиазидоподобные препараты [136, 171].

В основе антигипертензивного действия тиазидовых и тиазидоподобных диуретиков лежит их способность увеличивать выведение натрия почками. Кроме того, они обладают определенными самостоятельными вазодилати­рующими свойствами. Для хлорталидона, индапамида и гидрохлоротиазида установлены благоприятные эффекты на СС-прогноз (с уменьшением риска развития инсультов и иных СС-осложнений); при этом эксперты отмечают, что наиболее значительным объемом доказательной базы на этот счет об­ладают первые два из перечисленных выше препаратов [11, 17, 78, 136, 171]. Хлорталидон по сравнению с гидрохлоротиазидом обладает более выра­женным антигипертензивным эффектом и большей продолжительностью действия [137, 155, 171].

Основными побочными эффектами препаратов этой группы являются метабо­лические (гипокалиемия, гипергликемия, гиперурикемия). Вероятность раз­вития этих эффектов может быть уменьшена при использовании более низких доз (например, 12,5-25 мг/сутки гидрохлоротиазида или хлорталидона), а так­же при комбинации диуретиков с ингибиторами АПФ или с сартанами (кото­рые могут ослаблять такие метаболические изменения). У части больных для предупреждения развития гипокалиемии может требоваться использование комбинации с калийсберегающими диуретиками [75,139, 155, 171].

Таблица 8.1.Диуретики в лечении АГ (адаптировано из ISH/ASH, 2013) [123]

Препарат

Кратность приема

Тиазидовые

Тиазидоподобные

Петлевые

Калийсберегающие

Примечания.

* На момент выхода издания в свет отсутствует в Украине.

** Относятся к антагонистам минералокортикоидных рецепторов (антагонистам альдостерона)

# При сниженной функции почек могут требоваться более высокие дозы.

Таблица 8.1.Некоторые фармакологические особенности диуретиков (адаптировано из [136, 155, 171]

Примечания.

# Гидрохлоротиазид содержится в препарате Ко-Диротон® (таблетки: 10 мг лизиноприла + 12,5 мг гидро­хлоротиазида или по 20 мг лизиноприла + 12,5 мг гидрохлоротиазида; по 10 таблеток в блистере, 1 или 3 блистера в упаковке).

* На момент выхода издания в свет отсутствует в Украине.

Антигипертензивная эффективность диуретиков значительно повышается при комбинации с ингибиторами АПФ или сартанами; они также показы­вают высокую эффективность в сочетании с БКК. Следует иметь в виду, что хотя комбинация диуретиков и β-АБ также хорошо снижает АД, однако по­скольку оба эти класса препаратов потенциально могут увеличивать уров­ни гликемии, такую комбинацию следует использовать с осторожностью у лиц, имеющих риск развития СД [137].

Иногда в лечении АГ могут применяться комбинации нескольких диурети­ков, блокирующих реабсорбцию натрия в различных отделах нефрона (так называемая концепция последовательной блокады нефрона) [171]. Так, у лиц с АГ при сниженной функции почек может использоваться комбинация тиазидового/тиазидоподобного диуретика с петлевым; при сохранной функ­ции почек в лечении АГ такое сочетание диуретиков применения не находит. У части пациентов для удовлетворительного контроля АД могут требовать­ся комбинации петлевых или тиазидовых диуретиков с калийсберегающи- ми. Примеры таких комбинаций:

• хлорталидон + антагонист минералокортикоидных рецепторов;

• гидрохлоротиазид + антагонист минералокортикоидных рецепторов + триамтерен;

• петлевой диуретик + антагонист минералокортикоидных рецепторов + амилорид.

Использование комбинаций нескольких диуретиков требует особенно тща­тельного контроля состояния пациента (АД, масса тела, диурез), уровня элект­ролитов крови, других параметров безопасности (см. далее)[14, 75, 155, 171].

Тиазидовые/тиазидоподобные диуретики (гидрохлоротиазид, индапамид, хлорталидон)

Механизм действия этих препаратов состоит в ингибировании натрий- хлор-котранспорта в мембране начального сегмента дистальной собира­тельной трубки нефрона (где в норме реабсорбируется 5-8% профиль­трованного натрия) [171]. На начальном этапе использования диуретиков этой группы происходит уменьшение ОЦП и экстрацеллюлярного объема жидкости, а также снижение СВ, что и определяет снижение АД [155].

Антигипертензивная эффективность тиазидовых/тиазидоподобных диуре­тиков более высока у лиц, имеющих относительно невысокие уровни ак­тивности ренина плазмы (обычно это — пожилые лица, а также больные

АГ с черным цветом кожи). Диуретики потенцируют эффективность всех остальных классов антигипертензивных препаратов [137, 171].

Тиазидовые/тиазидоподобные диуретики в лечении АГ в настоящее время используют преимущественно в небольших дозах. Так, гидрохлоротиазид наиболее часто используют сейчас при АГ в дозах 12,5 мг/сутки (хотя в не­которых случаях могут требоваться дозы 25-50 мг/сутки и более). Иногда (обычно если диуретики используют в комбинации с другими препарата­ми, такими как ингибиторы АПФ и β-АБ) могут применяться даже меньшие дозы — например, гидрохлоротиазид в дозировке 6,25 мг/сутки [171]. При назначении низких доз диуретиков следует иметь в виду, что для разверты­вания их полноценного антигипертензивного эффекта может требоваться до 4-8 недель. Обычно используют однократный суточный прием тиазидо­вых диуретиков [47, 139, 155].

Тиазидовые и тиазидоподобные диуретики рассматривают в качестве те­рапии выбора при лечении АГ у пожилых (в том числе и при ИСАГ), у лиц с избыточной массой тела, при наличии сопутствующей СН, у больных с реци­дивирующими кальциевыми камнями в почках, а также при тяжелой резис­тентной АГ в комбинации с другим(и) классом(ами) антигипертензивных средств [137, 144, 171].

Следует отметить уменьшение диуретической и антигипертензивной эф­фективности тиазидовых диуретиков у лиц со сниженной функцией почек; уже при ХЗП 2-й стадии достигаемый уровень натрий- и диуреза при их ис­пользовании обычно отчетливо ниже, чем при сохранной функции почек. У таких пациентов (и, особенно, при ХЗП 3-5-й стадии), в соответствии с представлениями предыдущих лет, сфера применения тиазидовых диуре­тиков была весьма ограничена; к настоящему времени имеются сообще­ния об эффективности сочетания тиазидовых диуретиков с петлевыми при ХЗП 2-5-й стадии [11, 171,208].

Противопоказаниями к применению тиазидовых диуретиков являются: повышенная индивидуальная чувствительность к ним, гипокалиемия, ги­помагниемия, гипонатриемия, гипохлоремия, гиперкальциемия, гипово­лемия, ПА. Тиазидовые диуретики противопоказаны больным с подагрой. С осторожностью следует применять тиазидовые диуретики у больных СД,

с аортальным стенозом и идиопатическим гипертрофическим субаорталь­ным стенозом [64, 70, 133, 137].

Использование малых дозировок тиазидовых диуретиков (например, гидрохлортиазида 12,5-25 мг/сутки и менее) при лечении АГ существен­но уменьшает частоту и тяжесть их побочных эффектов [67]. Однако даже при таком лечебном режиме возможно развитие целого ряда осложнений, включающих: гипокалиемию, гипомагниемию, гипонатриемию, гипохлор­емию, гиперкальциемию, гиперурикемию, гиповолемию, снижение толе­рантности к глюкозе, гипергликемию, гипер- и дислипидемию (повышение плазменных уровней ХС ЛПНП и ТГ), тошноту, головную боль, вялость, де­прессию, а также снижение потенции. Лечение тиазидовыми диуретиками также сопряжено с риском аритмий (в том числе и жизнеопасных), в разви­тии которых важную роль играют гипокалиемия и гипомагниемия [78, 132].

С 2011 года эксперты США разрешили применение небольших дозировок гидрохлоротиазида (12,5-50 мг/сутки) в лечении хронической АГ при бе­ременности (см. гл. 21) [197].

Петлевые диуретики (фуросемид, торасемид)

Механизм действия петлевых диуретиков состоит в блокировании реабсор­бции натрия посредством ингибирования натрий-калий-хлор-котранспорт- ной системы в мембране клеток восходящего сегмента петли Генле (в этом отделе нефрона реабсорбируется 35-45% профильтрованного натрия) [171]. Петлевые диуретики по сравнению с тиазидовыми имеют более выражен­ный натрийуретический эффект и более быстрое начало действия. В то же время, их антигипертензивная эффективность, а также спектр и частота раз­вития побочных эффектов оказываются сравнимыми с таковыми у тиазидов [155, 171]. В качестве антигипертензивных препаратов для хроническо­го приема петлевые диуретики используют, главным образом, у лиц со сниженной функцией почек (для достижения эффективных концентраций петлевых диуретиков в просвете почечных канальцев у таких больных бу­дет требоваться их назначение в более высоких дозах) [61, 123, 136, 171]. Петлевые диуретики находят широкое применение для контроля задерж­ки жидкости у больных с хронической СН со сниженной систолической функцией ЛЖ (а также с его сохранной фракцией выброса — но особенно осторожно!) [61a]. Парентеральное (обычно — внутривенное) введение пет­левых диуретиков представляет важный компонент лечебной тактики у па­циентов с ГК [25, 64].

Фуросемид имеет относительно короткую продолжительность действия (при приеме внутрь — от 3 до 6 часов). В этой связи при его однократном приеме в течение суток за оставшееся за пределами периода действия время происходит задержка натрия, в связи с чем суммарное выведе­ние жидкости (особенно при использовании в течение нескольких дней) существенно не увеличивается. Поэтому для устойчивого поддержания небольшого снижения ОЦК (что необходимо для получения стабильного снижения АД при применении диуретиков) требуется его не менее чем двукратный прием в течение суток. Первый прием препарата при этом рекомендуют осуществлять рано утром натощак, второй — до еды в сере­дине дня, для того чтобы обеспечить максимум натрийуреза на период по­требления натрия с пищей и избежать никтурии [155, 171].

Торасемид имеет ряд достаточно значимых фармакологических отличий от фуросемида: менее вариабельную биодоступность, большую продолжи­тельность действия (не менее 12 часов, что обеспечивает возможность одно­кратного приема в течение суток), преимущественное выведение печенью. В лечении неосложненной АГ иногда применяют субдиуретические дозы то- расемида (2,5-5 мг/сутки). В последнее время в отечественной клинической практике при АГ (и, особенно, при хронической СН) все шире используют пролонгированную форму торасемида (обеспечивающую приемлемый уро­вень натрийуреза при большей комфортности для больного) [155, 171, 208].

Калийсберегающие диуретики

(амилорид, триамтерен)

Механизм действия амилорида и триамтерена состоит в прямом ингиби­ровании реабсорбции натрия в натриевых каналах эпителиальных клеток дистальных канальцев нефрона; при их применении также уменьшаются секреция и экскреция ионов калия и водорода (эти эффекты не связаны с влиянием на альдостерон и его рецепторы) [155, 171].

Амилорид и триамтерен являются относительно слабыми натрийурети- ками, в связи с чем в лечении АГ находят применение главным обра­зом в сочетании с тиазидовыми препаратами: с одной стороны, это взаимно усиливает их антигипертензивный эффект, а с другой стороны, снижает риск гипокалиемии, развитие которой возможно при использо­вании тиазидов [171].

Амилорид может использоваться в лечении ПА (у лиц, которые не пе­реносят антагонисты минералокортикоидных рецепторов), а также у лиц с синдромом Лиддла (Liddle) — см. гл. 19 и 15,соответственно. Он также может быть применен в качестве вспомогательного лечебного подхода

у пациентов с резистентной АГ. Среди его побочных эффектов наиболее частыми являются тошнота и метеоризм, а наиболее серьезным — гипер­калиемия. Использование в комбинации с гидрохлоротиазидом также мо­жет быть ассоциировано с повышением риска гипонатриемии, особенно у пожилых лиц [155, 208, 222].

Триамтерен (как и амилорид — в фиксированном сочетании с гидро- хлортиазидом) находит применение преимущественно в лечении рези­стентной АГ (в качестве 5-6-го препарата при недостаточной эффектив­ности иных комбинаций антигипертензивных лекарственных средств). Побочные эффекты включают гиперкалиемию, усиление образования кальциеоксалатных конкрементов в почках. Поскольку триамтерен явля­ется антагонистом фолиевой кислоты, его не следует использовать при бе­ременности [155, 162].

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (антагонисты альдостерона — спиронолактон, эплеренон)

Препараты этой подгруппы блокируют действие альдостерона на ми­нералокортикоидные рецепторы, расположенные в цитоплазме кле­ток-мишеней (а именно эпителиальных клеток дистальных извитых ка­нальцев нефрона, фибробластов и некоторых других) [155, 171].

Выделяют два основных механизма взаимодействия альдостерона с клет­ками-мишенями. Первый из них, обозначаемый как геномный, состоит в связывании альдостерона с цитоплазматическими минералокортико­идными рецепторами; эти комплексы затем переносятся в ядро клеток и стимулируют синтез различных протеинов; такой механизм развивается достаточно медленно (часы/дни). Второй механизм, именуемый негеном­ным, в отличие от геномного, не требует участия ДНК, информационной РНК и синтеза белка; его развитие быстрое (минуты). Тонкое разграничение биологических эффектов, которые определяются каждым из этих механиз­мов, остается делом будущего. Показано, что антагонисты минералокорти­коидных рецепторов блокируют оба эти механизма; при этом умеренные натрийуретические и антикалийуретические (калийсберегающие) их эффекты связывают преимущественно с негеномным механизмом; а в раз­витии органопротекторных (антифибротических, антипролифератив- ных, противовоспалительных) эффектов этих препаратов, по-видимо­му, играют роль как геномный, так и негеномный механизмы [155, 208, 222]. Расширение применения препаратов этой подгруппы рассматривают как одно из важных недавних достижений в лечении АГ. Интерес к этим лекар­

ственным средствам существенно возрос после того, как они в целом ряде крупных исследований продемонстрировали благоприятные эффекты на СС-прогноз у больных хронической СН со сниженной систолической функци­ей ЛЖ, а также у лиц с острым ИМ и у постинфарктных пациентов [61a, 155].

В течение предыдущего десятилетия антагонисты минералокортикоидных рецепторов, при отсутствии противопоказаний, все активнее применяют в лечении резистентной АГ: обычно — как 4-й или 5-й антигипертензив­ный препарат при недостаточной эффективности обычной тройной комбинации, включающей блокатор РАС (ингибитор АПФ или сартан), БКК и тиазидовый/тиазидоподобный диуретик [123, 137, 155, 171].

Более частое использование антагонистов минералокортикоидных рецеп­торов в лечении АГ имеет достаточно веские патофизиологические обос­нования. Показано, что даже «нормальные» количества альдостерона в условиях диеты с относительно высоким содержанием натрия, присущей современному образу жизни, способны активировать минералокорти­коидные рецепторы в различных органах (стенка сосудов, сердце, почки, головной мозг), что определяет развитие прессорного эффекта, а также ор­ганных профибротических и провоспалительных эффектов [155, 162].

Имеющиеся в распоряжении клинициста препараты этой подгруппы пред­ставлены неселективным представителем — спиронолактоном (кото­рый наряду с блокированием минералокортикоидных рецепторов также взаимодействует с андрогеновыми и прогестероновыми рецепторами) и селективным — эплереноном (который с андрогеновыми и прогестеро­новыми рецепторами практически не взаимодействует) [123]. В силу этих различий эплеренон значительно реже по сравнению со спиронолактоном вызывает ряд побочных эффектов [171]. Оба препарата обладают органо­протекторными эффектами и доказательной базой, подтверждающей их благоприятное влияние на СС-прогноз [155].

Антигипертензивная эффективность антагонистов минералокортикоид­ных рецепторов более выражена у больных с низкими уровнями ренина и повышенным содержанием альдостерона плазмы; эта эффективность существенно возрастает при их комбинации с ингибиторами АПФ или сартанами, а также с диуретиками. При использовании сравнимых дози­ровок антигипертензивная эффективность спиронолактона выше, чем эплеренона [155].

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов у лиц с АГ способны уменьшать выраженность гипертрофии ЛЖ, улучшать его диастолическую функцию; для них также продемонстрированы (косвенные?) противоарит- мические эффекты (с уменьшением количества пароксизмов фибрилля- ции/трепетания предсердий, а также желудочковых тахиаритмий) [171].

У лиц с диабетической нефропатией применение препаратов этой груп­пы ассоциируется с уменьшением выраженности протеинурии. С учетом представленных позитивных эффектов некоторые авторитетные эксперты [155] ожидают в перспективе еще более значительного расширения применения препаратов этой подгруппы при АГ (например, в каче­стве 2-го антигипертензивного препарата при добавлении к тиазидо- вому/тиазидоподобному диуретику).

Антагонисты минералокортикоидных рецепторов могут использоваться в комплексной диуретической терапии (возможно — в сочетании с петлевы­ми диуретиками) у лиц с отечным синдромом при циррозе печени и при нефротическом синдроме [137].

Среди побочных эффектов антагонистов минералокортикоидных рецепто­ров наиболее значимы гиперкалиемия и эффекты, связанные с влиянием на андрогеновые/прогестероновые рецепторы (в первую очередь, гинеко­мастия, но также дисменорея и снижение либидо).

Гиперкалиемия может развиваться при использовании обоих препаратов этой подгруппы (распространенность ее составила около 2% при примене­нии спиронолактона в дозе 25-50 мг/сутки у лиц с резистентной АГ в иссле­довании ASCOT; для эплеренона в таких же дозировках, по данным EPHESUS, она несколько ниже). Вероятность возникновения гиперкалиемии ниже у лиц с сохранной функцией почек, а также при отсутствии сопутствующего приема β-АБ, ингибиторов АПФ, сартанов, прямых ингибиторов ренина и калиевых добавок. У лиц, получающих антагонисты минералокортикоид­ных рецепторов (особенно в сочетании с перечисленными выше классами препаратов) рекомендуют контроль уровня калия крови не реже 1 раза в

3- 6 месяцев. Эти препараты не следует использовать у лиц с СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м², а также при уровнях калия ≥5 ммоль/л [155, 171].

Гинекомастия при использовании спиронолактона в дозах 25-50 мг/сутки отмечается с частотой около 6%, для эплеренона в этих же дозировках ее частота составляет менее 1%. Гинекомастия может развиваться у лиц обоего пола, но чаще у мужчин; она представляет достаточно серьезное осложне­ние и является нередкой причиной отмены препарата. Более высокая часто­та ее развития при применении спиронолактона по сравнению с эплерено- ном мотивирует рекомендацию некоторых авторов о предпочтительности эплеренона в качестве препарата выбора из этой подгруппы лекарственных средств как в целом, так и, особенно, в лечении мужчин [171, 222].