Особые случаи взаимосвязи между агонистами и антагонистами

Антиметаболиты—это не обязательно аналоги метаболитов. Существуют соединения, не обнаруживающие никакого сход­ства с метаболитами, но тем не менее способные взаимодейство­вать с апоферментом, ферментом, субстратом или разрушать их [Fildes, 1940].

Наличие конкурентного антагонизма между двумя вещества­ми еще не означает, что одно из них непременно является мета­болитом. Например, сильные сокращения кишечника, вызывае­мые хлоридом бария, конкурентно ингибируются сульфатом натрия, так как между этими двумя веществами происходит химическая реакция, в результате которой токсический ион ба­рия осаждается в виде нерастворимого сульфата. Очевидно, прежде чем отнести какое-либо вещество к группе метаболитов, нужно доказать, что оно встречается в природе, а также выяс­нить его происхождение и функции. Примером пары соедине­ний, конкурирующих друг с другом, хотя ни один из них природ­ным метаболитом не является, могут служить морфин и аллил- норморфин [Unna, 1943] (разд. 7.3). Точно так же антагониста­ми можно назвать 2,4-дихлорфеноксиуксусную кислоту, искусст­венный регулятор роста растений, и ее искусственный аналог — 2,4-дихлорофенилтиоизомасляную кислоту [Griffits et al., 1966]. Это примеры классического эффекта «терапевтической интер­ференции» (разд. 6.6).

Исследованиям действия лекарственных веществ, вступаю­щих в антагонистические отношения друг с другом, способст­вовало введение Schild (1947) в употребление величины рА_х. Это отрицательный логарифм молярной концентрации антагони­ста, при которой эффект, полученный от х-кратной дозы лекар­ственного вещества, уменьшается до эффекта, получаемого от одной дозы.

Значения рА_х могут быть использованы для классификации лекарственных веществ, поскольку только вещества, действую­щие на одни и те же рецепторы, будут иметь одинаковые зна­чения рА_х по отношению к данному конкурентному антагонисту. Так, например, был изменен антагонистический эффект 2,4-ди- фенилгидрамина (9.56) по отношению к двум агонистам, вызы­вающим сокращения подвздошной кишки у морских свинок,— гистамину и 2-(2-пиридил) этиламину (9.94). Для них были получены одинаковые величины рА_х, что доказывает, что оба агониста действуют на один и тот же рецептор.

Более того, одинаковые значения величин рА_х для рецепто­ров в разных тканях, полученные для данной пары лекарствен­ное вещество — антагонист, с большой вероятностью указывают на сходство этих рецепторов. Так, одинаковые величины рА_х были получены для антагонистического эффекта АХ в таких

разных образцах, как сердце лягушки, амнион зародыша цып­ленка, кишечник крысы и легкие морских свинок [Arunlakshana, Schild, 1959].

9.9.