1.5.3. Терапевтический потенциал антагонистов NMDA-рецепторного комплекса

В настоящее время повышенная активность NMDA-рецепторного комплекса рассматривается как основа патогенеза многих заболеваний. Избыточная активация NMDA-рецепторов может приводить к значительному повышению внутриклеточной концентрации кальция, который запускает необратимые изменения (активация Са²⁺- зависимых протеаз, эндонуклеаз, фосфолипаз), ведущие к гибели нейрона (механизм «кальциевой смерти»).

Большинство антагонистов NMDA-рецепторов не проявляет аналгетическую активность на основных моделях острой боли. Отрицательные результаты получены в отношении канальных блокаторов, конкурентных, глициновых и полиаминовых антагонистов (Wong et al., 1996; Olivar, Laird, 1999). Снижение реагирования на болевые стимулы происходит только в дозах, значительно нарушающих моторную координацию и/или мышечный тонус (тесты «вращающийся стержень», «наклонная плоскость» и др.). Единичные сообщения указывают на возможное наличие аналгетической активности у антагонистов NMDA-рецепторов на моделях острой боли (висцеральной, воспалительной, послеоперационной), что еще раз подтверждает различия в нейроанатомической организации ноцицептивного реагирования на соматическую, висцеральную боль и боль, возникающую при активации определенных дерматомов (Olivar, Laird, 1999; Davies, Watkins, 1983; Jansen, Dannhardt, 2003).

Одним из наиболее перспективных направлений является применение антагонистов NMDA-рецепторов в терапии хронических болевых синдромов. Большое количество экспериментальных и клинических данных свидетельствуют о ключевой роли NMDA-рецепторов в патогенезе нейропатической боли (Dickenson, Sullivan, 1987; Felsby, 1996; Fisher et al., 2000). Антагонисты NMDA-рецепторов блокируют практически все проявления болевого синдрома - от поведенческих изменений до реакций эндокринной и вегетативной системы. Введение антагонистов эффективно предупреждает развитие нейропатической гипералгезии, а повторное введение снижает гипералгезию и у животных с уже развившимся нейропатическим синдромом (Carlton, Hargett, 1995); подавляется, в том числе и запуск феномена «центральной сенситизации», проявляющегося в долговременном увеличении возбудимости нейронов задних рогов с каждым последующим раздражением (Dickenson, Sullivan, 1987, Eide, 2000).

Нейрональная активация и эффекты антагонистов NMDA-рецепторов отражаются и в изменениях уровней экспрессии ранних генов (Mitsikostas et al., 1998). Показано, что при травматическом повреждении спинного мозга изменяется регуляция, по крайней мере, 160 различных генов. Большинство из этих генов отвечают за иммунные функции в организме и за процессы восстановления

нервных тканей. Также показано, что регуляция работы этих генов зависит от активации NMDA-рецепторного комплекса (Nesic et al., 2002).

В клинике на данный момент применяется только 4 препарата, в разной степени селективных по отношению к NMDA-рецепторам: канальные блокаторы мемантин и амантадин для лечения болезни Паркинсона, кетамин как неингаляционный общий анестетик и декстрометорфан как противокашлевое средство. Основная причина столь ограниченного клинического применения заключается в наличии у большинства веществ этой группы побочных эффектов, таких как психотомиметическая активность, способность вызывать лекарственную зависимость, когнитивные расстройства и нейротоксичность.

Концепция использования канальных блокаторов основывается на их способности связываться с участком внутри канала, что происходит только в условиях активации NMDA-рецептора, т.е.

В физиологических условиях NMDA-рецепторы активируются миллимолярными концентрациями глутамата, который присутствует в течение лишь нескольких миллисекунд (Clements et al., 1992; Clements, 1996). В то же время даже в условиях острой ишемии нервной ткани NMDA-рецепторы активируются низкими микромолярными концентрациями глутамата, но в течение значительно более длительных периодов времени (Benveniste et al., 1984). В настоящее время интерес представляют низкоаффинные блокаторы канала NMDA-рецептора. Эта группа включает себя несколько производных адамантана (амантадин, мемантин, нерамексан), а также много других веществ разных химических групп, включая кетамин. Данные сравнительной фармакологии различных канальных блокаторов позволили предположить, что скорость диссоциации комплекса «лиганд-рецептор» является одним из основных факторов, определяющих психотомиметическую активность канальных блокаторов (Parsons et al., 1999). Действительно, вещества с очень быстрой обратной кинетикой и сильно выраженной зависимостью эффектов от мембранного потенциала

(например, мемантин, амантадин) относительно безопасны и уже многие годы применяются в клинике для лечения болезни Паркинсона и сенильной деменции (Danysz et al., 1997).

Экспериментальные исследования различных антагонистов NMDA-рецепторов у больных с проявлениями болевых синдромов показали эффективность следующих препаратов.

Кетамин. Применение кетамина у крыс или нанесение препарата на спинной мозг крысы снижало признаки болевого поведения, проявления болевого синдрома (температурная гипералгезия и(ли) аллодиния, механическая гипералгезия и(ли) аллодиния), повреждения тканей, возникающего в результате протекающего болевого процесса, изменение активности нейронов рогов спинного мозга (Мао et al., 1992; Chaplan et al., 1997; Neugebauer etal., 1993, 1994).

Плацебо-контролируемые исследования продемонстрировали эффективность кетамина при эпидуральном (Takahashi et al., 1998), внутримышечном (Enarson et al., 1999), подкожном (Mercadante et al., 1995), интраназальном (Carr et al., 2004), и оральном (Nikolajsen et al., 1996) применении. В проведенных исследованиях кетамин облегчал у пациентов проявления механической и холодовой аллодинии (Eide et al., 1995; Nikolajsen et al., 1996; Persson et al., 1995; Max et al., 1995), механической и температурной гипералгезии (Eide, 1995, 2000; Nikolajsen et al., 1996), проявлениях постоянной и(ли) периодической боли (Eide, 1997; Sorensen et al., 1997; Felsby et al., 1996). Препарат был эффективен при лечении глоссофарингеальной невралгии (Eide, Stubhaug, 1997), постгерпетической невралгии (Bushnell, Craig, 1995; Eide et al., 1995), фибромиалгии (Sorensen et al., 1995, 1997), фантомных болях в конечности (Nikolajsen et al., 1996, 1997; Stannard, Porter, 1993), периферической нейропатической боли (Felsby et al., 1996;), хронической посттравматической боли (Max et al., 1995), болях при атеросклерозе (Persson et al., 1998).

Декстрометорфан и его метаболит декстрорфан. Изучение влияния препаратов показало, что эффект зависит от использованной модели и оцениваемого фактора. Так в модели, использующей термическое повреждение нервных структур, оба препарата подавляли температурную гипералгезию и не

влияли на механическую аллодинию при интратекальном или внутрибрюшинном введении (Tai, Bennett, 1993, 1994). При использовании формалиновой модели боли Чаплан и коллеги показали, что оба препарата влияют на механическую аллодинию (Chaplan et al., 1997).

Различная эффективность декстрометорфана показана и в клинических исследованиях. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование показало эффективность препарата при оральном применении в терапии диабетической нейропатии, но не постгерпетической невралгии (Nelson et al., 1997). Другое исследование показало эффективность препарата у ряда больных с более тяжелым течением постгерпетической невралгии, сопровождавшейся развитием аллодинии.

Амантадин. Ряд выполненных работ указывает на эффективность препарата при лечении постгерпетической невралгии (Galbraith, 1983). Однако нельзя исключать и противовирусный эффект препарата. Двойное слепое плацебо- контролируемое исследование показало эффективность препарата при однократном введении у онкологических больных с послеоперационной нейропатической болью (Pudetal., 1998).

Мемантин. В клинических исследованиях мемантин эффективен при терапии диабетической нейропатии и неэффективен при лечении постгерпетической невралгии (Fisher et al., 2000). Мемантин оказывает наименьшее число побочных эффектов из всех используемых антагонистов NMDA-рецепторов (Komhuber, Weller, 1997).

Другим перспективным направлением фармакотерапии является модуляция глицинового участка NMDA-рецепторного комплекса. Полные антагонисты «восстанавливают» глицинозависимую форму десенситизации NMDA-рецепторов, запускаемую глутаматом и тормозимую глицином. Физиологический СіМьісл десенситизации состоит в том, чтобы предотвратить нейротоксические эффекты длительной стимуляции NMDA-рецепторов (вследствие высвобождения глутамата), но при этом не нарушать процессы, запускаемые краткосрочной

преходящей стимуляцией. Учитывая тот факт, что глицинозависимая десенситизация - более медленный процесс (300-500 миллисекунд), чем синаптическая активация NMDA-рецепторов (100-200 миллисекунд; Clements et al., 1992), можно предположить, что глициновые антагонисты будут избирательно угнетать эффекты длительной стимуляции NMDA-рецепторов (например, при ишемии) и оказывать меньше влияния на возбуждающие постсинаптические потенциалы. Частичные агонисты глициновых рецепторов обладают бимодальным действием. С одной стороны, частичные агонисты повышают стимуляцию рецепторов в тех регионах, где уровни эндогенных агонистов снижены.

Глициновый антагонист (GV 196771А) проходит первую стадию клинических исследований. В экспериментальных моделях препарат подавлял развитие гипералгезии после перевязки седалищного нерва у крыс, а также оказывал влияние на вторую фазу в формалиновом тесте (Parsons, 2001).

Полиаминовые антагонисты - это пока еще относительно малочисленная группа модуляторов NMDA-рецепторного комплекса. В отличие от других классов антагонистов NMDA-рецепторов, воздействие полиаминовых антагонистов лучше всего описывается термином «модуляция», чем «антагонизм» или «блокада».

Вещества этой группы способны блокировать потенциалзависимые кальциевые каналы L- и N-типов, аллостерически взаимодействуют с глициновым рецептором, модулируют глутаматный распознающий участок и влияют на кинетику каналообразующих белков (Kew et al., 1996). Предполагают, что полиаминовые антагонисты, такие как ифенпродил и элипродил, потенцируют активность NMDA- рецепторного комплекса при низких концентрациях глутамата

путем увеличения аффинности глутаматного участка, а при высоких концентрациях глутамата снижают активность NMDA-рецепторного комплекса за счет снижения вероятности открытого состояния канала (Kew et al., 1996).

На основании сравнительного анализа побочных эффектов различных классов антагонистов NMDA-рецепторов можно утверждать, что антагонисты глицинового и полиаминового участков, а также низкоаффинные канальные блокаторы (в терапевтических дозировках) представляют наибольший интерес в перспективе развития. Экспериментальные данные и данные многочисленных клинических исследований показывают, что вещества этих групп не обладают психотомиметическим и аддиктивным потенциалом (Danysz, Parsons, 1998; Parsons et al., 1999).

Учитывая эффективность антагонистов NMDA-рецепторов при местном введении, перспективным также является создание новых периферически- действующих препаратов, т.е. не проникающих через гематоэнцефалический барьер и вследствие этого не обладающих центральными побочными эффектами (Carlton, Coggeshall, 1999).