9.4.7. Другие аналоги

Гербицид амитрол (4.67) (З-амино-1,2,4-триазол), по-види­мому, является антиметаболитом некоторых природных имида­золов. Он вызывает накопление имидазолглицерофосфата в дрожжевых клетках [Weyter, Broquist, 1960].

Теперь рассмотрим аналог очень простой химической струк­туры— бикарбонат-иона. Было обнаружено, что под действием стрептоцида (9.8) куры несут яйца без скорлупы. Кроме того, оказалось, что стрептоцид вызывает щелочной диурез. Оба эти наблюдения привели к установлению того факта, что сульфанил­амид-ион (9.63) конкурентно блокирует доступ бикарбонат-иона (9.64) к ферменту карбоангидразе, что препятствует его дегид­ратированию и превращению в диоксид углерода. Расстояние между атомами кислорода в анионе сульфаниламида 0,24 нм, в угольной кислоте 0,232 нм. Накопление бикарбонат-иона в высоких концентрациях приводит к его выделению вместе с эквивалентным количеством ионов натрия, что вызывает силь­ный диурез. При наличии заместителя в группе C=NH блоки­рования рецептора не происходит и поэтому большинство анти­бактериальных сульфаниламидов подобным действием не обла­дают. Результаты этих исследований доказали целесообразность введения в состав аниона гетероциклических групп, таких как R в (9.63). Это позволяет получить соединения в большей степени ионизированные, чем стрептоцид, и в 2000 раз более активные, причем с возрастанием степени ионизации активность увеличи­вается [Miller, Dessert, Roblin, 1950]. Лучший из этих препара­тов диакарб (9.85)—сильное мочегонное пероральное средство, оказался тахифилаксическим (с самопрекращающимся дейст­вием) и поэтому вскоре был вытеснен другими, более новыми диуретиками (разд. 14.1). Однако при острой глаукоме внутри­венные инъекции диакарба могут спасти зрение, уменьшая вы­деление гуморальной жидкости.

Тиоглюкоза, в которой атом кислорода цикла заменен ато­мом серы (с образованием 5-тио-О-глюкозы), избирательно дей­ствует на гипоксические раковые клетки. Действие этого препа­рата изучали в сочетании с лучевой терапией. Тиоглюкоза так­же защищает оксические клетки от повреждения радиацией. Этот препарат способен избирательно ингибировать транспорт и поглощение глюкозы клетками. Тиоглюкоза проходит испыта­ния в качестве мужского контрацептивного средства с обрати­мым действием [Zysk et al., 1975].

9.5.