А. Опиатные рецепторы.

Впервые существование опиатного рецептора в мозге мышей было показано при исследовании сте- реоспецифического взаимодействия леворфанола (аналога мор­фина) (12.104) и его антагониста налоксона с субклеточными фракциями мозга [Goldstein, Lowney, Pal, 1971].

Изучение физиологической значимости опиатного рецептора затруднялось отсутствием в арсенале исследователей его эндо- 255

генного агониста. Hughes (1975) экстрагировал из мозга пен- тапептид (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH), названный мет-эндоке- «фалином, и небольшое количество его менее активного аналога, лей-энкефалина. Оба энкефалина воспроизводят спазмолитиче­ский эффект морфина в гладкомышечных препаратах кишечни­ка морской свинки и семявыносящего протока мыши и ингиби­руют стереоспецифическое связывание опиатного рецептора с [³Н]-налоксоном (12.105) в гомогенатах мозга. Однако при введении через канюлю энкефалинов в мозг мышей (энкефали­ны не проходят через ГЭБ и за 10 мин гидролизуются фермен­тами мозга) анальгетический эффект более активного мет-эн- кефалина в 20 раз слабее, чем у морфина. Повторные инъек­ции опиатов вызывают развитие толерантности; при этом воз­никает и перекрестная толерантность к морфину [Hughes et al., 1975].

С помощью структурных аналогов энкефалинов установле­но, что проявление их активности связано с наличием ОН- и NH-групп остатка тирозина и липофильной части остатка фе­нилаланина, которую можно заменить и другими липофильны­ми группами [Gorin et al., 1980].

Другой ряд эндогенных анальгетических полипептидов об­разуется при гидролизе липотропина в мозге [Guillemin, 1978]. Наиболее активный из них p-эндорфин содержит аминокислот­ную последовательность 61—91 молекулы липотропина. У крыс •он в 2 раза активнее морфина и вызывает более длительную аналгезию, очень быстро уменьшаемую налоксоном (12.105). Аминокислотная последовательность 61—65 в молекуле р-эн- дорфина повторяет последовательность мет-энкефалина, однако известно, что в организме энкефалины из эндорфинов не синте­зируются.

Из гипофиза был выделен гептадека пептид динорфин — в 200 раз более активный анальгетик, чем морфин [Goldstein -et al., 1981]. Роль динорфинов, эндорфинов и энкефалинов в модуляции боли освещена в обзоре Terenius (1982). В настоя­щее время наметилась тенденция рассматривать энкефалины в качестве нейромедиаторов, а р-эндорф,ин— как гормон, подав­ляющий высвобождение других нейромедиаторов. Следует от- 256

метить, что в организме человека анальгетики начинают вы­деляться только при возникновении боли.

У млекопитающих различают несколько типов опиатных ре­цепторов. Их классификация построена главным образом на данных фармакологического анализа поведенческих эффектов опиатов; она может быть принята, по крайней мере, до уста­новления структуры рецепторов.

Наиболее важны мю-рецепторы, через которые опосреду­ется анальгетическое действие морфина. Эндогенные энкефали- ны значительно в большей степени связываются с дельта-, а не мю-рецепторами. Тем не менее при замещении трех амино­кислот в молекуле эндогенного энкефалина был синтезирован высокоактивный лиганд мю-рецепторов D-Ala², Phe⁴, С1у-ол⁵- метэнкефалин. Ранее мю-рецепторы были идентифицированы с помощью меченного тритием дигидроморфина. Налоксон-—ан­тагонист мю-рецепторов, а также сигма- и каппа-рецепторов. Пентазоцин, используемый в клинике в качестве анальгетика,— антагонист мю-рецепторов, но агонист каппа- и сигма-рецепто­ров. Спинальная анестезия и седативный эффект морфина обус­ловлены его связыванием с каппа-рецепторами.

Активация налорфином и пентазоцином сигма-рецепторов усиливает дыхание и вызывает галлюцинации. Специфическим агонистом данного типа рецепторов является N-аллилнормета- зоцин, однако их специфический антагонист неизвестен.

Дельта-рецептор, очевидно, расположен в непосредственной близости от мю-рецептора [Smith, Lee, Loh, 1983]. Бета-эндор­фин в равной степени связывается с мю- и дельта-рецепторами, а энкефалины — в основном с дельта-рецепторами [Chang et al., 1981; Snyder, 1980], в большей степени опосредующими спазмолитические эффекты энкефалинов, а не их анальгетичес­кую активность. Эторфин и D-Pen², ОЬ-Реп⁵-энкефалин (где Реп — диметилцистеин)—специфические агонисты (последний используется и как специфическая метка для рецептора), а Ы^-диаллил-Туг-О1у-О1у-(СН₂5)-РЬе-Ьеи(ОН) — специфи­ческий антагонист дельта-рецепторов [Shaw et al., 1982]. Для сравнительного анализа влияния опиатов на эти типы опиатных рецепторов целесообразно использовать препараты семявыво- дящего протока мышей (более сильная дельта- и слабая мю- активность) и тонкого кишечника морской свинки [Chang et al., 1981].

При гидролизе казеина молока высвобождается тетрапептид H2N-Tyr-Pro-Phe-Pro(OH), чья анальгетическая активность свя­зана с влиянием на мю-рецепторы, а не на дельта-рецепторы [Chang et al., 1981]. Динорфин действует на каппа-рецепторы.

Действие частичного агониста и антагониста налорфина (7.35, б) описано в разд. 7.3.7.