Систематические ошибки в когортных исследованиях

Возможность систематической ошибки существует при лю­бых наблюдениях. Систематическая ошибка в когортном исследо­вании, независимо от того, изучается риск или прогноз, может со­здать видимость различий, когда в действительности их нет, либо скрыть различия, которые на самом деле существуют.

Обнаружить систематическую ошибку легче, если знать, где наиболее вероятно ее возникновение в ходе исследования. Во- первых, важно определить, может ли систематическая ошибка во­обще присутствовать при данных условиях исследования. Во-вто­рых, нужно установить, имеется ли она в данном исследовании. B- третьих, следует решить, вызовет ли эта ошибка клинически зна­чимое искажение результатов. Если результаты не будут искаже­ны слишком сильно, это позволит избежать неверных выводов и опасных последствий. Некоторые характерные источники систе­матических ошибок в когортных исследованиях показаны на рис. 6.7 и описаны далее.

Систематическая ошибка, возникающая при формировании выборки

Один из видов систематической ошибки возникает в процес­се формирования когорты, когда группы пациентов, включенных в исследование, отличаются друг от друга по иным характеристи­кам, нежели изучаемые факторы. В этом случае результат может определяться именно этими не изучаемыми в исследовании ха­рактеристиками.

Систематическая ошибка, возникающая при формировании выборки в прогностических исследованиях, может быть обуслов­лена одним или несколькими различиями между когортами, включая тяжесть заболевания, наличие сопутствующих заболева­ний, стадию развития болезни, предшествующее лечение. Следу­ющий пример иллюстрирует, как эта ошибка была выявлена в ис­следовании по оценке прогностической значимости сывороточно­го карциноэмбрионального антигена (КЭА) у больных раком тол­стой кишки.

Пример, Повышенные уровни КЭА обнаружены для нескольких типов рака, включая рак толстой кишки. Было проведено исследо­вание, для того чтобы определить, возможно ли предсказание по до- операционным уровням КЭА рецидива заболевания после удаления опухоли [4]. Уровни КЭА коррелировали со стадией заболевания, обычно оцениваемой по классификации Dukes: А - опухоль ограни­чена стенкой кишки, В - опухоль прорастает стенку кишки, но не поражает лимфатические узлы, C - вовлечены регионарные лимфа­тические узлы, D - опухоль дает отдаленные метастазы. Средние уровни КЭА изменялись в зависимости от стадии заболевания сле­дующим образом: 4 нг - стадия А, 9 нг - стадия В, 32 нг - стадия C и 251 нг - стадия D. Как стадия процесса, так и уровни КЭА хорошо прогнозировали рецидив заболевания. Однако является ли уровень КЭА самостоятельным прогностическим признаком, независимым от стадии заболевания, или вероятность рецидива зависит только от стадии по Dukes? Для ответа на этот вопрос была исследована связь между дооперационными уровнями КЭА и рецидивами в пределах каждой стадии по Dukes. На рис. 6.8 показано, что для стадии В уровни КЭА независимо предсказывают рецидив. Аналогичные ре­зультаты получены для стадии С. Следовательно, связь между уров­нями КЭА и вероятностью рецидива рака толстой кишки нельзя свести к систематической ошибке при формировании выборки, по крайней мере для стадий В и С, т.е. уровень КЭА является важным независимым прогностическим фактором.

Когорты дожития

Истинные когортные исследования следует отличать от ис­следований когорт дожития(survival cohort), в которые включа-

Рис. 6.8. Безрецидивная выживаемость больных раком толстой кишки (стадия В по Dukes) в зави­симости от уровня КЭА [Wolmark N Ann Surg 1984,199 375 - 382]

ются пациенты, имеющие заболевание и доступные для наблюде­ния, - например, пациенты специализированной клиники. Другой термин для таких групп - "когорты доступных пациентов" (avail­able patients cohort).

Данные, полученные на когортах дожития, часто представля­ют так, как если бы они описывали течение заболевания с самого его начала. Однако эти результаты могут быть подвержены систе­матической ошибке, поскольку когорта состоит из пациентов, ко­торые включились в наблюдение уже спустя некоторое время по­сле начала болезни. При смертельных заболеваниях когорта до­жития состоит из пациентов, которые дожили до начала исследо­вания и, следовательно, доступны для последующего наблюдения. При болезнях, протекающих с ремиссиями, в когорту попадают те больные, у которых ремиссии отсутствуют. В итоге, исследования когорт дожития описывают прошлую историю распространенных заболеваний и не дают нам представлений о том, как будет разви­ваться болезнь через некоторое время от ее начала. Таким обра­зом, когорта дожития есть особый случай систематической ошиб­ки при формировании выборки.

Рис. 6.9. Сравнение истинных когорт и когорт дожития В когортах дожития некоторые пациенты имеющие заболевание, выпадают из-под наблюдения

Публикации о когортах дожития относительно часты в меди­цинской литературе, в частности, в виде описаний серий случаев (см. главу 10). Такие исследования могут давать важные результа­ты, особенно при публикации первых сведений о новых болезнях, но это только предварительные, а не окончательные наблюдения.

Пример. Возникло подозрение, что силиконовые протезы молоч­ной железы могут быть причиной аутоиммунных ревматоидных ре­акций. Было обследовано 156 женщин с силиконовыми протезами молочных желез и с жалобами, характерными для ревматических болезней [5].

тического заболевания, показал, что у большинства из них отсутст­вуют критерии диагностики ревматоидного артрита, а иммунологи­ческие показатели находятся в пределах нормы. Однако у 14 паци­енток выявлены склеродермия и аномальные серологические пока­затели, чего не наблюдалось в группах сравнения.

Из-за возможных систематических ошибок при формировании групп авторы были осторожны в выводах: "Предположения, выска­занные в этой и других аналогичных работах, следует проверить в крупномасштабных популяционных исследованиях". Публикация результатов первого же большого исследования не подтвердила вы­двинутую гипотезу [6].

Систематическая ошибка вследствие миграции

Эта форма систематической ошибки может возникнуть, если пациенты одной из групп покидают ее, выбывая из исследования или переходя в другую группу. Если такие изменения значитель­ны, они могут повлиять на достоверность выводов.

Почти во всех исследованиях некоторые члены исходной группы выбывают с течением времени. Если выбывание происхо­дит случайным образом, так что характеристики лиц, выбывших из сравниваемых групп, в среднем одинаковы, то систематическая ошибка не возникнет, независимо от того, велико ли и одинаково ли число лиц, выбывших из каждой группы. Но обычно характе­ристики выбывших для разных групп различны. Причины выбы­вания - смерть, выздоровление, осложнения терапии и т. д., часто связаны с прогнозом и могут повлиять на характеристики одной группы сильнее, чем другой. В результате группы, сопоставимые вначале, через некоторое время перестают удовлетворять этому требованию.

По мере увеличения доли членов когорты, выбывающих из исследования, возрастает и вероятность систематической ошибки. Величину этой ошибки нетрудно оценить. Для этого нужно знать число лиц в когорте, число выбывших из-под наблюдения и на­блюдаемую частоту исходов.

Пример.Thompson et al. [7] описали отдаленные результаты гас­трогастростомии. Когорта из 123 пациентов с патологическим ожи­рением обследовалась через 19-47 мес после операции. За положи­тельный результат принималась потеря более 30% избыточной мас­сы тела.

Удалось проследить только 103 (84%) пациентов. Из них доля ус­пешно леченных составила 60 из 103 (58%). Для того чтобы опреде­лить диапазон, в котором может находиться истинный показатель эффективности операции, авторы провели анализ "наилучший ва­риант-наихудший вариант"(best case ∕ worst case analysis). Частота успешных операций подсчитывалась при допущении, что все вы­

бывшие из-под наблюдения имели, в одном варианте, положитель­ный результат (наилучший вариант) или, в другом варианте - отри­цательный результат (наихудший вариант). Из общей когорты (123 пациента) 103 пациента завершили исследование и 20 выбыли. На­блюдаемая доля успешных результатов составила 60 на 103, или 58%. В наилучшем варианте все 20 выбывших больных считаются успешно леченными, и тогда показатель эффективности будет (60+20) на 123, или 65%. В наихудшем варианте все 20 больных счи­таются безуспешно леченными, и тогда этот показатель равен 60 на 123, или 49%. Таким образом, истинный показатель эффективности операции должен находиться между 49 и 65% и, по-видимому, он близок к 58%, так как маловероятно, что все выбывшие оказались либо успешно, либо безуспешно леченными.

В процессе наблюдения пациенты иногда переходят из одной группы в другую в пределах когорты. При этом основания, по ко­торым они были исходно отнесены к той или иной группе, уже не имеют значения. Если обмен больными между группами значите­лен, то наблюдаемое различие риска между группами может ока­заться меньше того, которое получилось бы при неизменном со­ставе групп.

Пример, Исследование связи между образом жизни и смертнос­тью было организовано следующим образом: 10 269 выпускников Гарвардского университета были обследованы для оценки физичес­кой активности, курения, массы тела и артериального давления [8]. Обследование проводилось дважды - в 1966 и 1977 гг. Затем изуча­лась смертность за 9 лет - с 1977 по 1985 г. Авторы понимали, что исходные характеристики могут изменяться, затушевывая связь между образом жизни и смертностью. Для того чтобы разрешить эту проблему, исследователи распределили обследуемых на 4 катего­рии: лица, сохраняющие образ жизни с высоким риском; лица, пере­шедшие по образу жизни с низкого уровня риска на высокий; лица, перешедшие с высокого уровня риска на низкий; лица, сохраняю­щие низкий уровень риска. После поправки на другие факторы ри­ска оказалось, что у тех выпускников, которые увеличили физичес­кую активность до умеренного уровня, бросили курить, нормализо­вали массу тела и/или кровяное давление, смертность была ниже, чем у тех, кто сохранял или приобрел образ жизни с высоким рис­ком, но тем не менее все же выше, чем у лиц, никогда не имевших факторов риска.

Систематическая ошибка, возникающая при оценке исходов

Эта ошибка может возникнуть, если шансы обнаружения ис­хода у пациентов в одной группе выше, чем в другой. Разумеется, некоторые исходы, такие как смерть, сердечно-сосудистые катаст­рофы, тяжелые формы злокачественных новообразований на­столько очевидны, что вряд ли будут пропущены. Однако для ме­нее четко определяемых исходов (специфические причины смер­ти, субклинические проявления заболевания, побочные эффекты или инвалидизация) систематическая ошибка может возникнуть просто из-за различий в методах их выявления и классификации.

Эту ошибку можно минимизировать с помощью трех при­емов: организовать исследование так, чтобы наблюдатель не знал, к какой группе принадлежит каждый пациент; однозначно опре­делить критерии диагностики изучаемых исходов (и следовать им); прилагать одинаковые усилия к выявлению исходов во всех группах.

Пример. Изучались исходы у пациентов с клинически бессимп­томным шумом на сонной артерии [9]. Всего в течение 4 лет наблю­далось 500 таких пациентов, которые были классифицированы по степени исходного стеноза сонной артерии при допплеровском ис­следовании. В качестве исходов рассматривались изменения степе­ни стеноза и частота мозговых ишемических эпизодов.

Для того чтобы избежать систематической ошибки, авторы опре­деляли степень стеноза сонной артерии, используя однозначные критерии оценки допплерограмм, причем эту оценку производили специалисты, не знавшие ни результатов аускультации, ни данных предыдущего допплеровского исследования. Клинические и допп­лерографические оценки повторялись каждые 6 мес; у всех неявив- шихся на обследование пациентов выясняли по телефону, не было ли у них мозговых ишемических эпизодов.

Исследование показало, что у пациентов со стенозом сонной арте­рии более 75% частота ишемических эпизодов за 3 года превыша­ла 20%, что более чем в 4 раза чаще, чем у пациентов со стенозом ме­нее 30% (см. рис. 6.6).