Как избежать систематических ошибок в исследованиях случай — контроль

Во многих исследованиях случай-контроль авторы сами формируют группы сравнения, вместо того чтобы, как это бывает в когортных и одномоментных исследованиях, позволить это сде­лать природе.

Основная и контрольная группы сопоставимы, если кон­трольную группу можно рассматривать как основную при усло­вии развития у ее участников изучаемого состояния. Другими словами, чтобы быть сопоставимыми, члены основной и кон­трольной групп должны принадлежать к одной и той же общей по­пуляции. Второе, более спорное положение: чтобы быть сопоста­вимыми, пациенты основной и контрольной групп должны иметь равную возможность подвергаться воздействию изучаемого фак­тора [10]. Например, вероятность применения нестероидных про­тивовоспалительных препаратов (см. ранее), по-видимому, выше у тех, кто регулярно лечится и, очевидно, еще больше у больных C сочетанием симптомов. Обязательно ли пациенты в обеих груп­пах, основной и контрольной, должны иметь одинаковые симпто­мы и получать одинаковую медицинскую помощь? Мнения раз­личны, но следует учитывать, что оценка риска будет невозможна, если пациенты из разных групп будут лечиться у врачей, придер­живающихся разной тактики назначения нестероидных противо­воспалительных препаратов.

Таким образом, для обеспечения сопоставимости основной и контрольной групп требуется учитывать все обстоятельства, при которых больной подвергался воздействию изучаемого фактора.

Формирование основной группы

Раньше основные группы в исследованиях случай-контроль, как правило, набирались из больных, наблюдавшихся в клиниках или других лечебных учреждениях. Создание регистров заболева­ний, таких как Система наблюдения за онкологическими больны­ми Национального института рака США, и компьютерных баз ди­агностических данных сделали реальным отбор представительной выборки из всех случаев, возникших в определенной популяции.

Случаи, выделенные из общей популяции, должны быть более ти­пичными и включать более широкий спектр проявлений заболе­вания.

Больные, которые отбираются в основную группу для иссле­дования случай-контроль, должны по возможности иметь недав­но возникшее заболевание (для оценки заболеваемости), а не уже давно существующее (для оценки распространенности). Причины этого обсуждались в главе 4. Распространенность заболевания на некоторый момент времени является функцией двух переменных - заболеваемости и продолжительности болезни. Продолжитель­ность в свою очередь определяется скоростью, с которой пациен­ты лишаются статуса больного (в связи с выздоровлением или смертью) или сохраняют его из-за медленного течения заболева­ния либо паллиативного характера лечения. Вследствие этих при­чин, факторы риска для распространенности заболевания могут одновременно быть факторами риска как для заболеваемости, так и для продолжительности болезни или для того и другого вместе; их относительные вклады невозможно различить. Воздействие, приводящее к развитию смертельной формы заболевания умень­шает его распространенность и приводит к снижению относитель­ного риска, оцениваемого на основе распространенности.

Если отношения шансов, полученные для болезней с малой и большой продолжительностью, одинаковы, то читатель может быть хотя бы отчасти уверен, что результаты исследования слу­чай-контроль не подверглись влиянию систематической ошибки вследствие отбора.

Формирование контрольной группы

Главный источник систематических ошибок в исследованиях случай-контроль в том, что контрольная группа представляет со­бой не естественно сформировавшуюся группу, а специально со­здается исследователем. Какой контроль считается сопоставимым с основной группой?

Существует несколько способов правильного формирования контрольной группы. Лучший способ минимизировать связанную с отбором систематическую ошибку - формировать обе группы, основную и контрольную, из одной и той же популяции. Если ос­новная группа охватывает все случаи или представляет собой не­смещенную выборку из всех случаев, возникающих в популяции (накапливаемых в когортном исследовании или выявленных в од­номоментном исследовании), то группа контроля должна пред­ставлять собой случайную выборку из всех других лиц той же по­пуляции.

based), или гнездовым(nested) исследованием случай-контроль. Контрольная группа должна формироваться по тем же критериям включения/исключения, что и основная группа, и должна быть отобрана из популяции или когорты примерно в то же время, в ко­торое отбирается экспериментальная группа.

Пример. Предупреждает ли регулярная интенсивная физическая активность риск остановки сердца у лиц без явного заболевания сер­дечно-сосудистой системы? Наличие информационной системы не­отложной медицинской помощи облегчило выполнение популяцион­ного исследования случай-контроль для ответа на этот вопрос [11]. Больные были отобраны из 1250 жителей Сиэтла и пригородной зо­ны графства Кинг, штат Вашингтон, США, которые в течение опреде­ленного периода времени перенесли вне стационара остановку серд­ца. Данные собирались из отчетов персонала скорой помощи.

Контрольная группа была сформирована по случайным выбранным телефонным номерам в той же местности (большинство жителей имели домашние телефоны). Обе группы, основная и контрольная, должны были удовлетворять единым критериям включения: возраст 25-75 лет; отсутствие клинически распознаваемого заболевания сердца; отсутствие предшествующего заболевания, ограничивающего физическую активность; наличие су пру га/су пруги, которые могли сообщить информацию о привычной физической нагрузке, т.е. об изучаемом воздействии. Участники контрольной группы соответст­вовали участникам основной группы по возрасту, полу, семейному положению и месту жительства (город или пригород). Супруги уча­стников обеих групп опрашивались о способе проведения досуга. Критерии включения обеспечивали принадлежность участников обеих групп к одной и той же популяции и равную степень физичес­кой активности.

Результаты, основанные на изучении 163 лиц, включенных в основ­ную и контрольную группы, подтвердили находки предшествующих исследований. Риск остановки сердца у лиц с интенсивной физичес­кой активностью во время досуга оказался на 65-75% ниже, чем у лиц, ведущих малоподвижный образ жизни.

Хотя отбор основной и контрольной групп из определенной популяции или когорты предпочтителен, часто более реальным оказывается отбор обеих групп в клиниках или других медицин­ских учреждениях. Однако такой путь опаснее, поскольку контин­гент больных в лечебных учреждениях, как правило, представляет собой смещенную выборку из популяции, на которую должны распространяться результаты исследования.

Второй метод формирования сопоставимой контрольной группы включает в себя подходы, иллюстрированные примерами в этой главе и изложенные в главе 6: наложение ограничений, под­бор пар, стратификация и стандартизация. Наиболее сложна про­цедура подбора пар, которая обсуждается далее.

Метод подбора пар при формировании основной и кон­трольной групп заключается в том, что каждому испытуемому, отнесенному к основной группе, соответствует один или не­сколько испытуемых с такими же характеристиками в контроль­ной группе. Пары обычно подбираются по возрасту, полу и мес­ту жительства, так как эти характеристики часто связаны с забо­леванием. Однако если известны другие важные факторы, то при подборе пар не следует ограничиваться демографическими дан­ными. Подбор пар увеличивает полезную информацию, посколь­ку уменьшает различия между основной и контрольной группа­ми по другим (помимо изучаемого) факторам, влияющим на раз­витие заболевания. Это повышает чувствительность метода для выявления причинно-следственных связей. Но процедура под­бора пар сопряжена с риском. Если исследователь подбирает па­ру по фактору, связанному с изучаемым воздействием, то повы­шается шанс, что участники такой пары будут иметь одинаковый анамнез в отношении этого воздействия. Например, если пары подбирали по наличию симптомов артрита, по поводу которого обычно назначают нестероидные противовоспалительные препа­раты, то возрастает вероятность, что такие пары будут иметь одинаковый анамнез в отношении применения этих лекарствен­ных средств. Данный процесс, называемый переуравновешивани- ем(overmatching), вызывает смещение отношения шансов по на­правлению к единице и ослабляет способность исследования вы­являть статистически значимое увеличение или уменьшение от­ношения шансов.

Третий подход состоит в формировании нескольких кон­трольных групп. Вследствие трудностей подбора истинно сопос­тавимых контрольных групп, при использовании одной кон­трольной группы может возникнуть систематическая ошибка при оценке отношения шансов. Для того чтобы этого не произо­шло, можно отобрать несколько контрольных групп из различ­ных источников¹. При отборе основной группы в клинике имеет­ся возможность сформировать одну контрольную группу из дру­гих больных той же клиники, а вторую - из лиц, живущих по со­седству с пациентами, включенными в основную группу. Если при использовании разных контрольных групп получатся одина­ковые отношения шансов, это свидетельствует об отсутствии си­стематической ошибки, так как маловероятно, чтобы смещение в

Формирование нескольких контрольных групп для одной основной группы отличается от подбора нескопьких кон­трольных испытуемых для одного испытуемого основной группы Последнее делается для повышения статистической мощности (или точности оценки относительного риска) В принципе, подбор нескольких контрольных испытуемых к каждому испытуемому основной группы приводит к небольшому, но полезному повышению статистической мощности, однако увеличение этого числа свыше трех-четырех не дает особого эффекта

одинаковом направлении и в одинаковой степени повлияло на результаты, полученные с участием отличающихся друг от друга контрольных групп. Если же оценки относительных рисков ока­жутся разными, то это признак того, что при подборе одной или нескольких групп не была учтена систематическая ошибка; при этом существует возможность разобраться, в чем она состояла.

Пример, В исследовании случай-контроль, проводившемся для выявления возможной связи между приемом эстрогенов и развити­ем рака эндометрия, основная группа набиралась в пределах одной университетской клиники. Были созданы две контрольные группы: одна - среди гинекологических больных той же клиники, вторая - из случайной выборки женщин, живущих в районе, обслуживаемом клиникой.

Сопутствующие заболевания, например артериальная гипертензия, сахарный диабет и желчнокаменная болезнь, встречались намного чаще в основной группе и в больничной контрольной группе, что от­ражает, очевидно, поводы для госпитализации.

Авторы [12] заключили, что такое постоянство результатов при двух совершенно разных группах сравнения свидетельствует об от­сутствии систематической ошибки и о достаточной точности ре­зультатов.

Возможные варианты подбора основной и контрольной групп обобщены на рис. 10.4. Если вся основная группа набрана в определенной популяции (или в представительной выборке из всех случаев), то лица контрольной группы должны быть набраны из этой же популяции. Такова оптимальная ситуация. Если основ­ная группа является смещенной выборкой из всех случаев, как это и бывает для большинства больничных выборок, то контрольная группа должна формироваться с таким же смещением.

Оценка воздействия

Даже если удалось избежать систематической ошибки при создании основной и контрольной групп, перед исследователем встает задача оценки достоверности воздействия после того, как заболевание или исход уже произошли. Исследования слу­чай-контроль подвержены систематическим ошибкам при оцен­ке достоверности воздействия. Это связано с тем, что воздейст­вие оценивается после начала изучаемого заболевания или воз­никновения исхода. Различают три вида таких систематических ошибок:

Рис. 10.4. Две тактики создания основной и контрольной групп из общей популяции, несмещен­ные выборки и выборки с одинаковым смещением

1. Влияние исхода на воздействие.

2. Влияние исхода на воспоминания о воздействии.

3. Влияние исхода на оценку или регистрацию воздействия.

Систематическая ошибка первого вида особенно важна в си­туации, когда в качестве воздействия изучается лечение, посколь­ку решение о его назначении может быть продиктовано ранними проявлениями болезни. Это систематическая ошибка, вызванная наличием показаний к лечению. Обратимся к примеру. Исследо­вание случай-контроль было проведено для того чтобы устано­вить, предупреждает ли прием бета-блокаторов развитие инфарк­та миокарда у пациентов, лечившихся по поводу артериальной ги­пертензии [13]. Поскольку стенокардия - главное показание к на­значению бета-блокаторов, авторы исключили всех пациентов с указаниями на стенокардию в анамнезе и с другими проявления­ми ИБС. Результаты показали, что в группе больных с артериаль­ной гипертензией, леченных бета-блокаторами, риск развития не­смертельного инфаркта миокарда значительно снижался даже по­сле исключения всех пациентов со стенокардией или другими проявлениями ИБС.

Систематическая ошибка второго вида возникает из-за того, что воспоминания больных о воздействии изучаемого фактора от­личаются от воспоминаний лиц контрольной группы. При всеоб­щей доступности сведений о возможном риске в связи с экологи­ческими факторами или применением лекарств вполне естествен­но, что заболевшие люди лучше вспоминают факты, предшество­вавшие развитию болезни, чем лица без соответствующего заболе­вания. Эту ошибку следует учитывать, когда оценка воздействия основана на сборе анамнеза.

Существуют две меры защиты от такой систематической ошибки. Во-первых, нужно иметь альтернативный источник той же информации - документы (история болезни или другие пись­менные данные) или результаты опроса родственников либо дру­гих осведомленных лиц. Во-вторых, цель исследования должна быть скрыта от обследуемых лиц. Разумеется, неэтично вообще не информировать их об общей сути исследования. Однако подроб­ный рассказ о конкретных гипотезах может исказить получаемые результаты и тем самым привести к другому нарушению этики - вовлечению людей в бесполезный исследовательский проект.

Третья проблема - влияние исхода на оценку или регистра­цию воздействия должна быть знакома всем, кто изучал приемы диагностики. Если врач, который обследует поступившего в ста­ционар пациента с заболеванием почек, знает о возможной связи между применением нестероидных противовоспалительных пре­паратов и развитием почечной недостаточности, то можно ожи­дать, что он специально расспросит пациента об использовании анальгетиков и подробно зафиксирует эту информацию. Исследо­ватель, знающий цель исследования и исходы у обследуемых лиц, может проявить предвзятость при сборе анамнеза. Меры преду­преждения этого вида систематической ошибки те же, что и упо­мянутые выше: множественные источники информации и слепой метод сбора данных, т.е. тот, кто проводит сбор данных, не должен быть осведомлен о гипотезе, проверяемой в исследовании.

Научные стандарты для исследований случай - контроль

Для того чтобы судить о достоверности исследования слу- чай-контроль, предлагается сначала рассмотреть, каким образом тот же вопрос решался бы в рандомизированном контролируемом испытании [14]. Конечно, в действительности выполнить иссле­дование таким способом нельзя, но рандомизированное контроли­руемое испытание послужит научным стандартом при обсужде­нии последствий компромиссов, присущих исследованию слу- чай-контроль.

В клиническое испытание обычно включают только тех боль­ных, которые выражают согласие на участие в исследовании. Ана­логично, для исследования случай-контроль нужно подбирать тех лиц, которые в принципе могли подвергаться воздействию. Например, в исследование нестероидных противовоспалительных препаратов в качестве возможной причины развития почечной не­достаточности следует включать лиц обоего пола, не имеющих противопоказаний к назначению этих препаратов (таких как яз­венная болезнь, например). Так же как в клиническом испытании, все лица из обеих групп должны быть подвергнуты одинаковому обследованию для выявления болезни почек. Эти и другие парал­лели между клиническими испытаниями и исследованиями слу­чай-контроль могут быть использованы, чтобы разобраться, ка­кие ошибки могли произойти, насколько они серьезны и как их устранить.

Для установления критериев достоверности исследований случай-контроль предпринимались определенные усилия [15]. Однако, чтобы применять эти критерии, требуется глубокое пони­мание множества факторов, потенциально влияющих на воздейст­вие и заболевание, а также на выявление того и другого в реаль­ных клинических ситуациях.

Исследования случай - контроль при анализе системы здравоохранения

Исследования случай-контроль используются прежде всего для проверки гипотез об этиологии заболевания. В последнее вре­мя эта методика стала применяться для изучения вопросов, свя­занных с обеспечением и качеством медицинской помощи.

Пример. Можно ли предупредить детский церебральный паралич и внутриутробную смерть плода? Британские авторы [16] в иссле­довании случай-контроль сравнивали данные об антенатальном ле­чении 141 младенца с церебральным параличом и 62 младенцев, умерших в интранатальном или неонатальном периоде (основная группа). На каждый случай болезни или смерти были подобраны два здоровых младенца, родившихся в то же время и в том же месте (контрольная группа). Недостаточные меры, направленные на кор­рекцию патологического состояния плода, отмечены чаще в основной, чем в контрольной группе, но этим удавалось объяснить лишь очень небольшой процент случаев детского церебрального па­ралича.

Поскольку наиболее серьезные последствия плохого качества медицинской помощи относительно редки, исследование слу­чай-контроль можно рекомендовать как эффективную тактику

для изучения связи между отклонением от официальных реко­мендаций и неблагоприятными последствиями этого.

Резюме

Прогресс медицины в значительной степени зависит от тща­тельного исследования случаев заболевания. Описание случаев - это исследование нескольких случаев (10 или менее). Они обеспе­чивают описание необычных проявлений болезни, помогают изу­чать патогенез и разрабатывать гипотезы об этиологии и способах лечения. Однако описания случаев особенно подвержены случай­ным и систематическим ошибкам. Исследование серий случаев - это исследование групп из большего числа больных. Недостатки заключаются в отсутствии контрольной группы, с которой можно было бы сравнивать результаты, а также в том, что случаи изуча­ются в разные моменты времени и на разных стадиях течения за­болевания.

В исследованиях случай-контроль группа лиц с изучаемым заболеванием (основная группа) сравнивается со сходной груп­пой лиц, не имеющих данного заболевания (контрольная группа). Главное преимущество такой методики заключается в возможнос­ти набирать основную группу в специализированных клиниках или из регистров заболеваний, а не искать или ожидать появление случаев в определенной популяции риска.

Поэтому исследования случай-контроль стоят гораздо де­шевле и выполняются быстрее, чем когортные исследования. Кро­ме того, они являются единственной возможной тактикой изуче­ния факторов риска редких заболеваний. Хотя частоту новых слу­чаев или относительный риск невозможно рассчитать прямо, их можно оценить по отношению шансов. Все недостатки исследова­ний случай-контроль обусловлены их подверженностью система­тическим ошибкам. Эта проблема связана прежде всего с двумя характеристиками исследования случай-контроль. Во-первых, группы сравнения обычно формируются исследователем, а не об­разуются естественным путем; во-вторых, воздействие оценивает­ся после того, как заболевание уже случилось.

Каково место исследований случай-контроль в клинической эпидемиологии с учетом их подверженности систематическим ошибкам? Некоторые считают такие исследования ненаучными, нелогичными и даже порочными. Другие рассматривают их как важный первый этап в изучении многих медицинских проблем. Почти все согласны с тем, что когортные исследования обеспечи­вают более строгие, более достоверные доказательства и что в си­туациях, при которых они осуществимы, когортные исследования

являются методом выбора. Тем не менее при соответствующем внимании к возможным источникам систематических ошибок, ис­следования случай-контроль могут служить надежным и эффек­тивным подходом для поиска ответов на многие вопросы как кли­нические, так и касающиеся организации здравоохранения.