Как бороться с систематической ошибкой, возникающей при отборе

В идеале, для определения связи фактора с прогнозом лучше всего было бы сравнивать две абсолютно идентичные когорты, различающиеся только тем, что в одной из них изучаемый фактор имеется, а в другой - нет, т.е.

Как разрешить эту проблему? Существует несколько при-

Рандомизация

Рандомизация - метод случайного отнесения больного к той или иной исследуемой группе.

Введение ограничений

Для того чтобы уравнять вероятность воздействия важных посторонних факторов, можно ограничить контингент пациентов, включенных в исследование, только теми, кто обладает узким ди­апазоном характеристик. Например, влияние возраста на прогноз после острого инфаркта миокарда может быть исследовано на мужчинах с неосложненным инфарктом передней локализации. Однако необходимо иметь в виду, что хотя ограниченное включе­ние способствует однородности групп, это достигается ценой от­каза от обобщаемости результатов. В процессе исключения потен­циальных участников могут быть сформированы нетипичные ко­горты, и результаты таких исследований нельзя будет переносить на большинство пациентов с данным состоянием.

Подбор соответствующих пар

Испытуемые могут подбираться таким образом, чтобы для каждого пациента из одной группы существовал один или не­сколько пациентов в группе сравнения с такими же характеристи­ками, кроме изучаемого фактора. Часто пациентов подбирают по возрасту и полу, поскольку эти факторы сильно связаны с прогно­зом для многих заболеваний. Однако такой подбор можно реко­мендовать и для многих других факторов, таких как стадия или степень тяжести заболевания, скорость прогрессирования и пред­шествующее лечение.

Хотя подбор пар используется часто и может быть весьма по­лезен, он позволяет нивелировать систематическую ошибку, обус­ловленную только теми факторами, которые учитываются при подборе пар. Кроме того, как правило, невозможно подобрать па­ры, схожие более чем по нескольким признакам, поскольку на практике трудно найти пациентов, удовлетворяющих всем крите­риям отбора. К тому же, если характеристики, использованные при подборе пар, относительно грубы, между отобранными груп­пами остаются различия. Например, если исследование риска рождения ребенка с синдромом Дауна провести путем подбора пар по возрасту матерей в 10-летнем диапазоне, то частота рожде­ния больного ребенка в зависимости от возраста матери будет раз­личаться почти в 10 раз между группами, большинство в одной из которых составляют 30-летние, а в другой - 39-летние женщины. И еще - поскольку вводимое ограничение или подбор пар произ­водится по некоторому признаку, его влияние на исходы оценить не удастся.

Стратификация (stratification)

После того как данные собраны, производится их анализ и ре­зультаты представляются по подгруппам пациентов со сходными характеристиками {стратификация).

Пример. Предположим, что нужно сравнить послеоперационную летальность при операции аортокоронарного шунтирования в боль­ницах А и Б. Всего в больнице А отмечено 48 смертей на 1200 опе­раций (4%), а в больнице Б - 64 смерти на 2400 операций (2,6%). Согласно этим огрубленным показателям, больница Б лучше, чем А. Так ли это в действительности? Не исключено, что пациенты двух больниц исходно несопоставимы по прогнозу. На основании возра­ста, функции миокарда, степени стеноза и других характеристик можно подразделить пациентов на подгруппы с разным доопераци- онным риском (табл. 6.3), а затем сравнить послеоперационную ле­тальность в пределах каждой подгруппы.

Стратификация - один из наиболее часто применяемых и действенных приемов борьбы с систематической ошибкой.

Стандартизация

От систематической ошибки можно избавиться при сравне­нии двух показателей, если скорректировать их таким образом, чтобы веса факторов, влияющих на исход, были равны. Этот про­цесс называется стандартизацией, или коррекцией(standardiza­tion, or adjustment).

Если ввести для подгрупп равные веса, например, ¹∕3 (цифры могут основываться на данных для той или иной больницы или любой другой референсной популяции), тогда стандартизован­ный показатель летальности в больнице А составит (¹∕3 ? O,O6)+(¹∕3? 0,04)+(¹∕3? 0,0067)=0,036 и то же самое - в больнице Б. Благодаря заданному равному весу всех подгрупп в обеих груп­пах полностью устранен кажущийся избыточный послеопераци­онный риск в больнице А.

Различия между грубым показателем послеоперационной ле­тальности в двух больницах возникают в результате систематиче­ской ошибки, обусловленной различиями дооперационного риска у пациентов. Но нас интересуют только различия, связанные с са­

мой больницей и квалификацией хирургов, а не с пациентами как таковыми. Различия в грубых показателях летальности вызваны различиями пациентов, в то время как стандартизованные показа­тели летальности уравнивают веса дооперационного риска у паци­ентов обеих больниц. Стандартизация чаще применяется в иссле­дованиях риска (в которых показатели частоты обычно стандар­тизуются по возрасту, полу и/или расе), чем в прогностических исследованиях. В отличие от метода стратификации (часто ис­пользуемой в прогностических исследованиях), стандартизация нивелирует эффект посторонних факторов.

Множественная стандартизация

В большинстве клинических ситуаций одновременно дейст­вуют многие факторы. Между ними существуют сложные взаим­ные влияния. Эти переменные могут быть связаны как друг с дру­гом, так и с изучаемым исходом, один фактор может изменять эф­фект другого, а общий эффект двух или нескольких факторов ино­гда больше, чем простая сумма их индивидуальных эффектов.

Многофакторный анализ(multivariable analysis) - это метод одновременного рассмотрения воздействий многих переменных (см. главу 9). Он используется для того чтобы одновременно кор­ректировать эффекты многих переменных для выявления незави­симого действия одного фактора. Кроме того, метод позволяет вы­делить из большого числа переменных малое их подмножество, ко­торое вносит независимый и существенный вклад в исход, и упо­рядочить переменные по силе их влияния на исход. Анализ пропор­ционального риска Кокса(Cox’s proportional hazard analysis)- это вид многофакторного анализа, используемый в случае, когда исхо­дом служит время наступления события (как в анализе выживае­мости).

Многофакторный анализ - единственный реальный способ обработки многих данных (переменных), когда на этапе анализа исследования приходится иметь дело сразу со многими перемен­ными. (Рандомизация также контролирует множество перемен­ных, но на этапах планирования и проведения исследования.) Бо­лее простые методы, такие как стратификация или подбор соответ­ствующих пар, позволяют одновременно рассматривать только не­сколько переменных, причем в ущерб статистической мощности.

Анализ чувствительности

В отсутствие данных о важных прогностических факторах их потенциальный эффект можно оценить, предполагая различную степень диспропорции в распределении этих факторов между сравниваемыми группами и оценивая, как это повлияет на резуль­тат. Такой процесс носит общее название "анализ чувствительно­сти " (sensitivity analysis). Анализ ’’наилучший вариант - наихуд­ший вариант”, о котором уже шла речь в этой главе, представляет собой специальный вид анализа чувствительности, когда резуль­таты сравниваются, исходя из предположения наименьшей и наи­большей диспропорции в распределении переменной, используе­мой для прогнозирования¹.

Предположение худшего - это более строгий тест для провер­ки влияния фактора на результаты исследования. Менее жесткий подход состоит в предположении того, что фактор распределен между группами маловероятным образом.

Пример. Исследование методов лечения при легких формах са­харного диабета показало, что у пациентов, которым назначали пре­парат сульфонилмочевины толбутамид, был более высокий риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, чем у тех, которым на­значали инсулин или только диету. Результат подвергся критике, поскольку авторы не собирали и не учитывали при анализе данные о курении - известном факторе, связанном с сердечно-сосудистой смертностью. Было высказано предположение, что если курящие распределились по группам неодинаково, а именно так, что среди получавших толбутамид их оказалось больше, то различия следова­ло бы связать с курением, а не с назначением толбутамида. Однако Cornfield [10] отметил, что даже если в группе леченных толбутами­дом число курящих было бы на 20% больше, чем в контрольной группе (маловероятная ситуация: 1 шанс из 50 000), то повышенный риск смерти в группе больных, леченных толбутамидом, все равно бы сохранился. Следовательно, наблюдаемые различия между груп­пами нельзя объяснить за счет систематической ошибки, обуслов­ленной диспропорцией в распределении курящих.

Общая стратегия

За исключением рандомизации, все методы устранения влия­ния различий между группами имеют следующий недостаток: они эффективны только в отношении тех факторов, которые выделе­ны для рассмотрения, но не затрагивают неизвестные на момент исследования или известные, но не принятые во внимание про­гностические факторы.

Анализ чувствительности может также использоваться для оценки потенциального в'шяния неточности данных при анализе принятия решений (см главу 4)

Обычно исследователи не ограничиваются каким-либо од­ним методом устранения систематической ошибки, а используют сразу несколько. Так, проводя исследование с целью выяснения, снижается ли при желудочковых экстрасистолах выживаемость после перенесенного острого инфаркта миокарда, можно посту­пить следующим образом: а) не включать в исследование пациен­тов слишком молодого или старческого возраста, а также необыч­ные случаи инфаркта (например, вследствие септической анев­ризмы); б) произвести подбор пар по возрасту - фактору, сильно связанному с прогнозом, но постороннему по отношению к изуча­емому фактору; в) анализировать результаты раздельно по под­группам с разной степенью тяжести заболевания (например, нали­чие или отсутствие сердечной недостаточности либо других забо­леваний, таких как хронические обструктивные заболевания лег­ких); г) с помощью многофакторного анализа скорректировать грубый результат по эффектам всех вместе взятых переменных, которые могут быть связаны с прогнозом, кроме аритмии.