5.3.4. Рак лёгкого возникает

и на фоне заболеваний, вызванных вдыха-нием некоторых не волокнистых частиц. Чаще всего в литературе описывается богатая окисью кремния пыль и вызываемая ею профессиональная болезнь – силикоз.

Материалы по Онтарио о 328 шахтёрах с рентгенологически установлен-ным силикозом и 970 подобранных к ним контрольных лиц, т. е. шахтёров без признаков силикоза, также показали значительное увеличение заболеваемости раком лёгкого в группе больных силикозом. Причиной высокой частоты воз-никновения этой патологии на фоне силикоза считают хроническое певмоко-ниотическое грануляционное воспаление ткани (Tashiro et al., 1986). Сейчас уже очевидно, что силикоз действительно можно рассматривать как маркёр повы-шенного риска рака лёгкого (Finkelstein, 1995).

Небезынтересны также материалы патента на заменители содержащего кремний традиционного песка, предназначенного для детских песочниц и игро-вых площадок (Johansen, Hollas, 1997). Этот песок, согласно классификации Международного агенства противораковых исследований, относится к канце-рогенам класса 2А, т. е. условно канцерогенных для человека и безусловно канцерогенных для экспериментальных животных. В качестве заменителей кан-церогенного песка предложены углекислый кальций, углекислый кальций-маг-ний и измельчённый известняк.

Что касается механизма силикоза, то начальным моментом этого патогенеза признаётся взаимодействие SiO2 и, в частности, модифицированных его форм (кварца) с альвеолярными макрофагами. Это послужило поводом для исследо-вания роли в развитии силикоза витронектина – адгезивного белка, в норме присутствующего в лёгких. В результате было установлено два важных факта (Wisniowski et al., 1997): у крыс с экспериментальным силикозом содержание витронектина в бронхоальвеолах по сравнению со здоровым контролем было повышено; витронектин препятствовал активации макрофагов кварцем и, в частности, при инкубации с мечеными макрофагами снижал активирующее его действие с 25,6 до 10,7 %. На этом основании защитный характер повышения уровня витронектина при силикозе считают очевидным. В любом случае важ-ную роль в патогенезе силикоза играют интермедиаты одноэлектронного вос-становления О2. Такой вывод сделан по результатам ингаляционного введения в лёгкие крыс водных растворов SOD и каталазы, которые тормозили развитие патологического процесса в лёгких при экспериментальном силикозе (Гусев, Даниловская, 1998)

Как сообщили Фраш с соавт. (1992), онкогенно активными являются ещё три вида неволокнистых минеральных пылей – базальт, цеолит и γ-глинозём. По их мнению, канцерогенное действие этих пылей связано с какими-то свойствами минерального каркаса, выяснение которых имело бы значение для теоретической онкологии и прогнозирования потенциальной канцерогенности агентов такого рода.

Механизм индуцирования канцерогенеза в ткани лёгкого неволокнистыми минеральными частицами, по-видимому, не отличается принципиально от обсу-ждавшегося нами выше.

Рак лёгких при курении обычно связывают с действием химических кан-церогенов, содержащихся в табачном дыме. Однако возможен и другой путь индукции канцерогенеза в лёгких у курящих людей. Согласно данным А. Маян-ского и Д. Маянского (1987), лёгочные макрофаги курильщика загружаются инородными включениями различной формы. Чаще всего это частицы каоли-нита – вещества из класса алюмосиликатов с большим содержанием алюминия и кремния. Попадать в лёгкие каолинит, входящий в состав многих глинистых почв и захватываемый ресничками табачных листьев, может с табачным дымом при курении. Любопытна также информация о содержании в фильтре сигарет Кент выпуска 1952-1956 годов ~10 мг асбеста (крокидолита). Частицы его были найдены в основной струе дыма от первых двух затяжек каждой выкуриваемой сигареты. При выкуривании пачки таких сигарет в день человек за год получал >131 млн. волокон асбеста длиной >5 мкм (Longo et al., 1995). Частицы каолинита и других минеральных веществ могут попадать в лёгкие и задер-живаться в дыхательных путях курильщика и при обычном дыхании вследствие плохого самоочищения у него этих путей.

В присутствии инородных включений в лёгкие альвеолярные макрофаги активируются. Мелкие частицы захватываются ими, а более крупные служат, по-видимому, основной причиной хронического раздражения фагоцитов и дли-тельной секреции ими во внеклеточную среду биоокислителей, нейтральных и кислых протеаз. Образующиеся очаги хронического воспаления со временем дают начало опухолевому росту.

Впрочем, сигаретный дым как сложная смесь различных химических соединений, возможно, оказывает канцерогенное действие и косвенно путём активации тех же макрофагов, независимо от присутствия частиц различных минералов. Действительно, в лёгких курящих людей макрофаги спонтанно выделяют перекись водорода. Химическое освобождение Н2О2 в лёгких запус-кается непосредственно сигаретным дымом, поэтому у некурящих людей этот феномен не выявляется. Продуцируемые таким способом АФК рассматри-ваются как причина лишь хронического бронхита и эмфиземы у курящих (Pronjan, 1987), хотя здесь, с нашей точки зрения, вполне обозначены и кан-церогенные их потенции.

* * *

Исследованиями в области канцерогенеза, индуцируемого инородными те-лами, в частности полимерными, заняты весьма ограниченные научные силы. Непрестижность работ этого направления объясняется, по-видимому, отсутст-вием соответствующих потребностей у практического здравоохранения. Однако для теоретической онкологии полимерный канцерогенез мог бы стать своего рода полигоном для апробации, испытания на «выживаемость» некоторых общих и частных положений, выдвигаемых исследователями при изучении других видов канцерогенеза и касающихся их единого механизма.

В частности, нами впервые было предложено трактовать события полимер-ного канцерогенеза с позиций кислородно-перекисной концепции (Лю, Шайху-тдинов, 1983, 1986). В последующем постулируемый механизм был детальнее рассмотрен с привлечением для его обоснования многих известных фактов, казалось бы, не причастных или не связанных с указанным феноменом (Лю, Шайхутдинов, 1989). Согласно новому представлению, быть может, несколько необычному и даже неожиданному, наиболее вероятным фактором, индуциру-ющим полимерный канцерогенез, являются макрофаги ввиду их способности создавать в клетках и тканях устойчивое прооксигеназное состояние, поддер-живать хронический воспалительный процесс путём секреции различных АФК и ангиогенных факторов.

Возможная причастность фагоцитов к злокачественной трансформации кле-ток безотносительно к полимерному канцерогенезу рассматривалась также в ряде статей, опубликованных уже после выхода в свет в 1983 г. нашей работы (см. выше). Так, сообщалось, что активированные моноциты человека, экспрес-сируя протоонкоген c-sis, вырабатывают действующий подобно фактору роста тромбоцитов медиатор. Последний конкурирует с данным фактором за рецеп-торы на фибробластах и вызывает их пролиферацию. В этой связи обсуждается роль медиатора в процессе заживления ран и образования злокачественных опухолей (Martinet et al., 1986). В статье «Является ли рак опосредованным макрофагами аутоагрессивным заболеванием?» (Munzarova, Kovarik, 1987) от-мечалось, что макрофаги могут сливаться с другими клетками и что процессы, происходящие после слияния, вероятно, существенны для индукции злокачест-венной трансформации. Была выдвинута гипотеза о слиянии клеток как при-чине возникновения поверхностно распространяющейся меланомы. Механизм малигнизации авторами не уточняется. По нашему мнению, если слияние активированного макрофага с какой-либо нормальной клеткой действительно происходит, то его оксидативные функции могут быть причастны и к созданию пероксигеназного проканцерогенезного состояния в гибридной клетке.

На основании экспериментов с мышиными фибробластами in vitro ряд исследователей также приходят к выводу о туморогенности фагоцитов.

Активированные макрофаги могут индуцировать пероксигеназное состоя-ние в контактирующих с ними нормальных клетках путём секреции не только АФК, но и некоторых промежуточных продуктов реакций с участием азота. Последние, в особенности NO, способны, ингибируя цитохромоксидазу и тран-спорт электронов по дыхательной цепи митохондрий, снижать интенсивность дыхания клетки. Если в отношении опухолевых клеток указанное «нитритное» воздействие макрофагов может приводить к цитотоксическому эффекту из-за ещё большего возрастания внутриклеточной гипероксии и уровня ПОЛ, то такая же акция в нормальных клетках способна, с изложенных нами позиций, индуцировать в конечном счёте канцерогенез. Но более реальной представля-ется ситуация, когда трансформирующее действие макрофагов осуществляется по нескольким разным каналам, связанным с продукцией и включением в процесс одновременно АФК, некоторых соединений азота, TNF-α и др.

Основные положения рассмотренного в данной главе канцерогенеза, инду-цируемого полимерными и другими инородными материалами медицинского назначения, могут быть проверены в эксперименте, например, путём введения на разных его стадиях антимакрофаговых и антиоксидантных средств. Из суще-ства того же механизма вытекают конкретные в антибластомном смысле тре-бования к свойствам самих имплантируемых материалов. Все они должны (в порядке убывания значимости): обладать антимакрофаговым действием, «не разрешающим» образования на их поверхности монослоя макрофагов; блокировать секрецию макрофагами канцерогенных метаболитов; выполнять антиоксидантную и антинитритную функции путём депонирования в себе и (или) инактивации секретируемых макрофагами биоокислителей и определён-ных соединений азота, не допуская утечки их в микроокружение. Подобная трёхуровневая система мер должна, на наш взгляд, обеспечить защиту орга-низма от развития в ней полимерного канцерогенеза и возникновения соответ-ствующих неоплазм.

К инородным телам в организме относятся, естественно, и различные металлы и сплавы, оказавшиеся в нём в силу тех или иных причин. Литератур-ные данные о развитии опухолей на месте длительной имплантации металла весьма скудны, но и они свидетельствуют о принципиальном сходстве явления с описанным выше. Например, подтверждена роль хронического местного воспаления в пролиферации и неопластических изменениях на месте фиксации стальной метки в ушной раковине крыс Wistar (Waalkes et al., 1987). Однако в подобных случаях не исключено и дополнительное индуцирующее канцероге-нез действие ионов металлов, особенно участвующих в реакциях разветвления цепных процессов ПОЛ.

Что касается асбестового и других видов профессионального канцероге-неза, индуцируемого частицами преимущественно волокнистых минералов при длительном их вдыхании, то в принципе они также сходны с полимерным. Как и последний, они возбуждаются не самим инородным телом непосредственно, а нападающими на него макрофагами или, вернее, секретируемыми ими продук-тами (АФК, NO, TNF-α и др.). При попадании же в организм железосодержа-щих асбестов (амфиболов) опасная в канцерогенезном отношении кислородно-перекисная ситуация может создаваться ими в прилежащих клетках в принципе самостоятельно, без участия макрофагов или при минимальной их поддержке. В случае подтверждения этих представлений в специально поставленных экс-периментах можно считать, что получен один из самых серьёзных доводов в пользу общего кислородно-перекисного механизма канцерогенеза.

Рак лёгких при курении табака, рассматривавшийся раньше только с пози-ций химического канцерогенеза, может иметь теперь и другое, «макрофаговое» обоснование, поскольку вместе с табачным дымом вдыхаются и задерживаются в лёгких инородные минеральные частицы. Последние косвенно, через ата-кующие их фагоциты, способны вызвать тот же пероксигеназный стресс и поэтому могут быть причастными к возникновению неоплазий в лёгких у заядлых курильщиков табака.

Характеризуя в общем механизм канцерогенеза, индуцируемого инород-ными телами, отметим в конце следующее. Процессы трансформации и малиг-низации клеток протекают, по-видимому, в основном в две стадии. Первая из них связана с эпигенетическими обратимыми изменениями в клетке под влиянием секретируемых макрофагами цитотоксических веществ. Во второй стадии эти агенты вместе с аналогичными продуктами, вырабатываемыми уже самими клетками-мишенями, вызывают в последних перестройки ДНК и нарушение регуляции генетической активности. Но, скорее всего, указанные стадии реализуются здесь по смешанной параллельно-последовательной схеме. Это – особенность данного вида канцерогенеза, обусловленная изложенной выше спецификой его кислородно-перекисных индукторов.