5.3.3. Дополнительным фактором, способствующим развитию канцерогенеза

, может служить присутствие в асбесте железа. Например, крокидолит содержит 27 % железа, амозит – 31 %, а наименее канцерогенный хризотил – всего 0-3 %. Железосодержащие асбесты (амфиболы) проявляют поверхно-стную активность, которая определяется наличием на поверхности волокон асбеста связанных с Fe2+ мест отдачи электронов.

Ими, в частности, показано, что способность к образованию радикалов О2 повышалась в присутствии солей железа (у эрионита) или при добавлении глутатиона (у крокидолита). Это, по их мнению, подтверждает гипотезу о том, что канцерогенная активность некоторых неорганических материалов в отно-шении лёгких является результатом восстановительного потенциала их поверх-ности, причём такой вывод не противоречит роли размерных характеристик волокон при индукции мезотелиомы. Окислительный стресс при таком вари-анте механизма будет, очевидно, прямо зависеть от индуцированного макрофа-гами ангиогенеза вокруг и внутри «капсулы», окружающей частицы асбеста. Таким образом, инициация и промоция асбестового канцерогенеза и последу-ющий рост новообразований, вероятнее всего, обусловлены двумя типами совместно действующих генераторов АФК – макрофагами, мобилизуемыми для ликвидации инородного тела, и Fe-содержащими центрами восстановления на поверхности самих асбестовых фибрилл (при условии притока к ним О2).

Из двух указанных путей образования кислородных радикалов второй более отчётливо должен проявляться in vitro, в культуре клеток, стимулиро-ванных амфиболами, ввиду явного в этом случае отсутствия в культуральной среде макрофагов.

В исследованиях, подобных вышеприведённым, важно проследить, какие биохимические процессы и в какой последовательности активируются, «вписы-ваются» ли они в состав «типовых», индуцируемых различными митогенами и опухолевыми промоторами. С этой точки зрения интересны, например, иссле-дования по воздействию митогенных концентраций крокидолитного асбеста на культуры эпителиальных клеток трахеи хомячка. Оказалось, что этот асбест индуцирует гидролиз инозитных фосфолипидов, приводя к увеличению содер-жания в клетках DAG – эндогенного активатора PKC, причём гидролиз пред-шествует клеточной пролиферации.

Продолжая исследование, в этой же лаборатории обнаружили, что асбест индуцирует в эпителиальных клетках трахеи активность ODC и экспрессию её генов. В эти процессы вовлекаются механизмы генерации АФК, ингибируемые при обработке клеток антиоксидантами, каталазой, SOD. Подчёркивается, что при действии асбеста выявлена прямая связь между гидролизом фосфоинози-тида, продукцией DAG, уровнем АФК, активацией PKC и ODC, пролиферацией клеток (Mossman, Marsh, 1991). Все эти эффекты и процессы имеют место и при воздействии на клетки различных факторов роста и опухолевых промоторов (см. главу 3), они же могут быть привлечены для уточнения и детализации функциональной схемы на рис. 23 применительно к асбестовому канцерогенезу, хотя некоторые позиции в этой подкорректированной схеме потребуют своего выяснения. В цепи возбуждаемых процессов неясно, например, каким образом асбест активирует PLC. Имеются данные о важной роли ПОЛ в регуляции этого фермента (Rossi et al., 1991), но конкретный механизм не указывается. Не исключено, что здесь часть образующегося DAG превращается в фосфатидную кислоту, которая способна активировать PLC (Moolenaar et al., 1986).

Если действие ПОЛ на стимуляцию мембраносвязанной PLC подтвердится, то логично «пристроить» это недостающее звено к уже известной схеме, и тогда формирование и прохождение ростстимулирующего сигнала на начальных ста-диях его многоэтапного пути к ядру может быть формально представлено в виде схемы на рис. 25. Схема отражает лишь период стимуляции пролиферации адаптировавшихся к гипероксии клеток, готовых к малигнизации при устой-чивом установлении в них дисбаланса ∆ (ПО – АО) в «канцерогенезном» диапазоне ∆К. Возникающие в таких клетках положительные обратные связи способствуют поддержанию пероксигеназного стресса на фоне адаптивных из-

		Рис.25. Функциональная схема стимуляции пролиферации и промалигнизирующего действия амфиболов на клетки культуры

В частности, в условиях избыточной пероксигенации негативным измене-ниям подвергаются и внутриядерные структуры – ДНК и др. (см. выше). Веро-ятно, этим объясняется дозозависимая генотоксичность естественных (крокидо-лит, амозит) и синтетических керамических волокон в концентрации от 0.0001 до 10.0 мкг/см2, показанная на культуре мезотелиальных клеток крысы SPM-1, причём данные по генотоксичности были «параллельны» параметрам канцеро-генности (Andrews et al., 1996). В гибридных клетках человек/хомячки линии A/(L) в присутствии волокон крокидолита повышается образование аномаль-ного 8-OH-dG – маркёра окислительного повреждения ДНК. А добавление диметилсульфоксида, являющегося ловушкой радикалов ОН˙, резко снижало накопление 8-OH-dG в ДНК указанных клеток (Xu et al., 1999).

Наконец, уместно было бы отметить, что асбестовый канцерогенез in vitro по изложенному сценарию принципиально сходен, на наш взгляд, со спон-танной малигнизацией клеток в культуре. Этот аспект отчасти отражён и на рис. 25. Их различие касается лишь начального периода: при спонтанной малиг-низации фактором инициации выступают только сами условия гипероксии в среде культивирования, а в случае внесения в неё частиц асбеста процессы пероксигенации искусственно ускоряются за счёт генерации АФК макрофагами и Fe-содержащими центрами восстановления на поверхности асбестовых фиб-рилл. Это обстоятельство не может не отразиться на различии скоростей транс-формации клеток в указанных двух случаях.