Острые лейкозы

Острые лейкозы — клоповая злокачественная опухоль кроветворной ткани, первично

поражающая костный мозг, патоморфологическим субстратом которой являются лейкозные властные

клетки, соответствующие родоначалъным элементам одного из ростков кроветворения.

Острый лейкоз - заболевание, относящееся к гемобластозам. Гемобластозами называют группу

опухолей, возникших из кроветворных клеток. Все гемобластозы делятся на две группы: формы с

первичным поражением костного мозга - лейкозы и формы с первичным опухолевым ростом вне костного

мозга - гематосаркомы.

Лейкозы делятся на острые и хронические. Если субстратом опухоли являются молодые

(бластные) клетки, то данные формы обозначаются как острые лейкозы. При хронических лейкозах

основным клеточным субстратом являются созревающие и зрелые клетки.

Острый лейкоз - довольно редкое заболевание, составляющее лишь 3% от всех

злокачественных опухолей человека. Заболеваемость острым лейкозом - в среднем 5 случаев на 100 000

населения в год, причем 75% всех случаев диагностируется у взрослых. Мужчины болеют чаще, чем

женщины. При этом всеми исследователями отмечается 2 пика заболеваемости: в 3-4 и 60-69 лет.

107

В прошлом лейкоз нередко называли лейкемией (белокровие) по одному важному, но не

обязательному признаку - появление в крови большого количества опухолевых лейкоцитов. Однако

употребление термина «лейкемия» не целесообразно. Во-первых, к лейкозам относятся опухоли, состоящие

не только из лейкоцитов, но и из эритрокариоцитов и мегакариоцитов. Во-вторых, само по себе появление в

крови избытка лейкоцитов при лейкозе необязательно, так как имеются формы с нормальным и низким

содержанием лейкоцитов в периферической крови (так называемые леикемическии и алейкемический

вариант).

Диагноз острого лейкоза впервые был поставлен русским и немецким врачами К.

(1867) и Е. Freidveich (1857); авторами было описано быстрое прогрессирование лейкозного процесса.

Однако они трактовали быстрый исход заболевания как тяжелую острую форму хронического лейкоза,

поскольку в прошлом деление лейкозов на острые и хронические отражало в основном течение болезни.

Лишь в 1889 г. острый лейкоз был признан самостоятельной нозологической формой. Морфологическая

характеристика острых лейкозов появилась в 1900 г., когда Naegeli описал миелобласт. В дальнейшем в

соответствии с развитием морфологических методов исследования термины «острый» и «хронический»

лейкоз стали отражать не временные, а цитоморфологические различия.

Этиология лейкозов окончательно не выяснена. Поэтому вопрос о причине их возникновения

сводится с одной стороны к определению приобретенных или наследственных условий, способствующих

появлению опухоли, а с другой к выяснению непосредственного события, предшествующего и

запускающего одну клетку в безграничную пролиферацию.

В качестве возможной причины мутации кроветворной клетки рассматривается воздействие

ионизирующей радиации. Например, доказано увеличение числа острых лейкозов после атомного взрыва в

Японии. Частота заболеваемости была пропорциональна дозе облучения. Латентный период продолжался

5-10 лет у детей и 10-15 лет у взрослых. Не вызывает сомнения развитие так называемых вторичных

лейкозов после лучевой терапии по поводу лимфогранулематоза, солидных опухолей. В настоящее время

доказана возможность прямого радиационного повреждения хромосом в развитие опухоли, так как клетки,

составляющие субстрат опухоли, имеют специфические радиационные повреждения. Канцерогенным

является порог 20 бэр.

Вторым фактором, способствующим развитию острого лейкоза, являются химические

мутагены. Контакты с органическими растворителями, лаками, красками, бензолом, пестицидами,

загрязнение воздуха полициклическими углеводородами способствуют развитию острого лейкоза.

авторов указывают на причастность к развитию лейкоза некоторых лекарственных препаратов (бутадион,

левомицетин, аминохинолиновые препараты, цитостатики - гидро-ксимочевина, азатиоприн, метотрексат).

Значению вирусов в возникновении лейкозов посвящена обширная литература. Для

большинства экспериментальных лейкозов птиц, грызунов, некоторых млекопитающих вирусная этиология

доказана путем выделения вируса и воспроизведение с его помощью заболевания у здоровых особей. Так

был выделен вирус Гросса мышей, вирус Рауса кур, которые способны вызывать опухолевый процесс и у

обезьян. Однако эпидемиологических доказательств прямого вирусного переноса лейкоза от больного к

здоровому пациенту не получено. Можно с большей долей вероятности говорить о роли вируса

Эпштейна—Барра в развитии лимфомы Беркитта.

Определенная роль в развитие лейкозов принадлежит наследственности. В семьях лиц,

больных острым лейкозом, риск заболеваемости повышается почти в 3—4 раза. При наличии острого

лейкоза у одного из монозиготных близнецов вероятность заболевания другого составляет 25%. Особый

интерес представляют наследственные заболевания с дефектами хромосом (болезнь Дауна, синдром

Клайнфельтера, Шерешевского—Тернера) или с их повышенной ломкостью (синдром Фанкони). Таким

образом, к острому лейкозу ведут наследственные болезни, сопровождающиеся нестабильностью генотипа.

При болезни Дауна вероятность развития лейкоза возрастает в 10-20 раз.

В настоящее время общепринятой является клоповая теория патогенеза лейкозов, которая

представляется следующим образом: один из лейкозогенных агентов (вирус, ионизирующая радиация и

др.), при условии наследственной нестабильности генетического аппарата, вызывает мутацию

гемопозтической клетки 1, 2 или 3 класса, возможно стволовой клетки. Возникший патологический клон

еще не в полной мере отошел от нормальных, он сохраняет способность к дифференцировке. Генетическая

нестабильность его приводит к повторным мутациям (возможно на уровни предшественников 2—3

классов), в результате которых клетки патологического клона теряют способность к дифференцировке и

выполнению своих нормальных функций.

потомство одной мутированной клетки. Одна мутированная клетка дает после деления огромное

количество клеток (за 3 месяца 1012 клеток - массой 1 кг), и только тогда начинаются клинические

проявления болезни.

Отличия лейкозной клеточной популяции от нормальной:

108

- в лейкозной популяции нарушаются соотношения между процессами пролиферации и

дифференцировки вследствие блокады дифференцировки. В нормальных гранулоцитах заложена

«суицидальная программа» (деление, созревание, выход в ткани с реализацией присущих им функций и

гибель). Лейкозные клетки не имеют таких «обязанностей»;

- лейкозная клетка, утратившая способность к дифференцировке, сохраняет способность

только к неконтролируемому делению. Опухолевая масса растет в геометрической прогрессии;

- увеличение продолжительности жизни лейкозных клеток;

- лейкозные клетки способны избыточно вырабатывать коло-ние-стимулирующий фактор,

сильнее действующий на лейкозные клетки, чем на нормальные клетки предшественники гемопоэза;

- опухолевые клетки тормозят нормальный гемопоэз. Одни исследователи предполагают

механическое вытеснение леикозными клетками нормальных (проблема «занятого места»), другие считают,

что имеется конкуренции за питание нормальной и патологической групп клеток;

- лейкозные клетки обладают способностью расти вне органов кроветворения: в коже, почках,

мозговых оболочках - метастазиро-вать. Появление метастазов отражает возникновение нового

адаптированного к данной ткани субклона;

- в лейкозном клоне обнаруживают наличие двух клеточных популяций - пролиферирующей и

непролиферирующей. Численность последней составляет 78-90% от всей массы лейкозных клеток. Рост

патологической ткани — это результат взаимодействия двух указанных компонентов. В митотическом

цикле участвует лишь небольшая часть лейкозных клеток — пролиферирующая субпопуляция (фракция

роста). Величина и состав ее постоянно меняется: часть клеток выходит из клеточного цикла и переходит в

не-пролиферирующию субстанцию.

возможности самообновления.

В настоящее время изучается роль апоптоза в патогенезе лейкозов. Термин «апоптоз» (от

греческого «опадание листьев») был введен в 1972 г. J.F.R.Kerr для обозначения своеобразного механизма

и морфологии гибели клеток, отличного от некроза. При некрозе клетка разбухает, ее мембрана

разрушается, лизосомальные ферменты выходят наружу, развивается воспаление. При апоптозе клетка

сморщивается, хроматин конденсируется и фрагментируется, образуя апоптотические тельца. При этом

цитоплазматическая мембрана клеток претерпевает специфические изменения, и макрофаги распознают

апоптотическую клетку, при этом остатки клетки фагоцитируются без воспалительной реакции.

Существует система генов, «отправляющих» клетку в апоптоз, и система генов,

препятствующих этому процессу. К первым относится ген р53. Его нормальный тип обеспечивает апоптоз

клеток, подвергшихся действию ионизирующей радиации, цитостатиков. Возникновение резистентности к

цитостатической терапии сопровождается появлением клеток с мутантным типом гена р53. Ген bcl~2

подавляет апоптоз, вызванный действием ионизирующей радиации, цитостатиков, обеспечивает

выживание клеток в отсутствие ростовых факторов, не снижая митотической активности. Участие

механизма апоптоза в онкогенезе может реализовываться как по линии блокады клеточной гибели и

придания мутировавшим клеткам «бессмертия», так и по линии нарастания степени злокачественности за

счет появления новых мутантных субклонов, которые в обычных условиях должны отправляться в апоптоз.

Первый вариант может быть реализован геном bcl-2, второй - мутацией гена Р53.

Таким образом, опухолевый клон приводит к подавлению нормального гемопоэза, что влечет за

собой развитие анемии, тромбо-цитопении, лейкопении, гранулоцитопении. Гранулоцитопения является

причиной частых инфекционных осложнений (некротическая ангина, пневмония, абсцесс, сепсис).

Опухолевый клон - это большое количество клеток, и как бы долго они не жили, они

распадаются, что приводит к интоксикации, тяжелому нарушению пуринового обмена, подагрического

синдрома, почечной недостаточности.

Лейкоз может проходить последовательно разные этапы прогрессии, но иногда болезнь

начинается с симптомов, свойственных конечному этапу: с угнетения нормальных ростков кроветворения,

образования конгломератов из бластных клеток в разных органах или с резистентности к обычным

цитостатическим препаратам. В связи с этим в терапии острого лейкоза в определенном проценте случаев

бывают неудачи уже на первых порах.