феномен бимодального распределения частоты возникновения некоторых онкоболезней (в том числе лейкозов)

, первый пик которых приходится на ранний постнатальный период (см. п. 1.6.2). Лейкоз поражает преимущественно людей старше 55 лет и детей до 10 лет (Москалев, 1991). О двухдиапазонной возрастной зависимости лейкоза сообщают и другие исследователи (Мамаев и др., 1994).

Очевидно, индивидуумы, у которых такие мутации накладываются на рассмотренную выше адаптивно сокращённую уже митохондриальную базу кроветворных клеток, должны оказаться наиболее чувствительными к лейкозогенезу, поскольку повышенные значения дисбаланса ∆ (ПО – АО) в них становятся опасным пролейкозогенным фактором, а соответствующая категория детей – группой высокого лейкозного риска. Спонтанно или при воздействии на организм даже малых доз прооксидантных и, в частности, лучевых факторов лейкемия у них может развиться сравнительно легко. В пожилом возрасте лейкоз развивается, по-видимому, по тем же в принципе причинам, но с той лишь раз-ницей, что спорадические мутации мтДНК кроветворных клеток в ходе онтогенеза растянуты во времени, накапливаются с возрастом медленно, действуя одновременно как фактор старения.

Нас заинтересовали также факты заболеваемости новорожденных детей лейкозом после профилактического применения витамина К в качестве антигеморрагического фактора.

В лейкозных клетках повышена экспрессия белка статмина (метабластина, онкопротеина 18), который, связываясь со свободным тубулином, препятствует встраиванию его в микротрубочки и вызывает разборку последних (см. обзор: Надеждина, Зиновкина, 1999). Эти действия статмина способствуют, как мы полагаем, поддержанию необходимых для окислительного митогенеза и лейкозогенеза условий: дестабилизации цитоскелета и повышенного в клетках дисбаланса ∆ (ПО – АО) на уровне ∆Л (ПО – АО). Такой исход аргументируется нами тем, что в случае дезорганизации микротрубочек как внутриклеточных транспортных путей нарушается бесперебойная адресная доставка питательных веществ и О2 к митохондриям, прикреплённым в норме микротрубочкам. В результате эффективность работы митохондрий по утилизации О2 должна снизиться, а значения рО2 и Δ (ПО – АО) в клетке соответственно – возрастать. Если по той же причине эти показатели повышаются до более высокого уровня, то может в принципе реализоваться и кислородно-перекисный механизм апоптоза клеток с указанным в них дефектом (Лю, 2001).

Важным, однако, прежде всего в теоретическом отношении, становится осмысление фактов, указывающих на нередкое установление в лейкозных клетках антиапоптозного состояния.

Индуцировать экспрессию белка bcl-2 и ингибировать апоптоз различных клеток способен IL-6 (Atreya et al., 2000). Продукция его усиливается при окислительном стрессе (Yoshida et al., 1999), стимуляции каскада арахидоновой кислоты (Miwa et al., 2000), с возрастом (Ersheler, Keller, 2000), а также в плазматических клетках костного мозга у больных множественной миеломой (Sati et al., 1998). Эти примеры свидетельствуют о существенном моменте: экспрессия bcl-2 прямо или косвенно зависит от АФК, т. е., по нашей концепции, при повышенных «кислородно-перекисных» условиях индукции и поддержания лейкозогенеза эта экспрессия и должна возрастать.

Сложнее понять причины сниженной экспрессии рецептора CD95 при острых лейкозах у детей (см. выше) и, вероятно, при других видах лейкозов. Какие-либо объяснения на этот счёт в литературе не приводятся. Поэтому полезными, возможно, окажутся следующие два наших предварительных суждения:

1) экспрессия рецептора CD95(Fas) и сопряжённых с его цитоплазматическим доменом белков предпринимается организмом в качестве сигнала о дефектности клетки, невозможности восстановить в ней нормальное состояние или по каким-то причинам запустить механизм апоптоза больной клетки самостоятельно.

2) количественная и/или функциональная недостаточность митохондрий в ПСКК и их потомках, повышенный уровень в них дисбаланса ∆ (ПО – АО) представляют для этих клеток нормальное состояние, граничащее, однако, как уже отмечалось выше, с состоянием неустойчивого динамического равнове-сия – сравнительно лёгким переходом на патологические уровни окислитель-ного стресса при наличии даже малых возмущающих воздействий на, прежде всего, митохондриальное дыхание. Находясь в таком «привычном», адапти-рованном к близко критическому состоянии, ПСКК, клетки-предшественники гемо- и лимфопоэза стали, возможно, недостаточно «бдительными», не обезопасили процесс кроветворения и организм достаточным уровнем экспрессии рецептора CD95(Fas) с целью вынуждения наиболее дефектных из них и, тем более, уже лейкозных к апоптозу при воздействиях извне. Но, с другой стороны, возникает сомнение, что природа поступила тут неправильно. Возможно, здесь реальной была более опасная альтернативная ситуация: экспрессия рецептора CD95(Fas) на поверхности многих ПСКК и их потомков могла бы стать причиной массовой их гибели и нарушения кроветворения вообще.

Изложенные соображения являются, естественно, сугубо гипотетическими, не имеющими экспериментального обоснования. На стадии высказывания и накопления новых идей они, надо полагать, имеют право на существование, вплоть до получения определённых доказательств в пользу обсуждаемых представлений или, наоборот, отвергающих их правомерность.

Наконец, в порядке предварительного обсуждения укажем на ещё один возможный, хотя и достаточно спорный пока, путь индукции лейкозогенеза.

Циркулирующие ПСКК из-за указанных выше структурно-функциональ-ных их особенностей могут в некоторых случаях относительно легко подвергнуться первичному поражению и трансформироваться в лейкозные под влиянием как внешних (радиация и др.), так и внутренних (повышенные уровни рО2 и прооксидантов в крови) лейкозогенных факторов. Попадая с током крови обратно в костный мозг и другие кроветворные органы, они могут стать в них центрами (очагами) патологического кроветворения и постепенно заместить собой всю кроветворную ткань. По данному механизму лейкозогенез может индуцироваться, скорее всего, на базе циркулирующих стволовых клеток, коммитированных в направлении лимфоидного кроветворения и дифференцировки малых лимфоцитов, поскольку они долгожители (см. п. 2.5.4). Вероятность трансформации таких клеток в процессе длительного пребывания их в сосудистой системе организма значительно выше, чем у других незрелых и зрелых форменных элементов крови.

Предположение о существовании указанного «обратного» механизма лейкозогенеза, естественно, противоречит устоявшемуся традиционному мнению, согласно которому первичные сдвиги при этой патологии происходят всегда в самих кроветворных органах, прежде всего в костном мозге.

Итак, обсуждая кислородно-перекисный механизм лейкозогенеза, мы свя-зали его с объективным принципиально важным фактом – малым числом митохондрий в ПСКК, клетках-предшественниках отдельных ростков кроветворения и в некоторых иммнокомпетентных клетках, в частности микро- и макрофагах. В норме эта морфофизиологическая особенность создаёт необходимые условия для поддержания в указанных клетках окислительного митогенеза и (или) использования внутриклеточного рО2 преимущественно для специальных недыхательных функций. Но в этой же их особенности кроется относительная лёгкость возникновения некоторых «кислородно-перекисных» патологий. Сле-довательно, минимизация необходимого количества митохондрий в специали-зированных типах клеток, адаптированная природой для реализации определён-ных полезных, в основном, не энергетических функций, связана и с повышен-ным риском заболевания таких клеток через установление в них окислительного стресса – необходимого условия для инициации указанных патологий, в том числе лейкозогенеза. Это положение было представлено нами сначала в кратком изложении (Лю, 2002а), а затем и в существенно расширенном (Лю, 2003).

Кислородно-перекисная концепция лейкозогенеза объясняет многие факты протекторного действия различных антиоксидантов. В числе последних отметим, например, ресвератрол – фенольный антиоксидант, натуральный компонент виноградного вина. Ресвератрол дозозависимо угнетал рост клеток моноцитарного лейкоза человека ТНР-1 (Tsan et al., 2000). Он же проявлял антилей-козную активность против клеток лейкоза мышей (L1210) и человека (U-937, HL-60), подавляя пролиферацию клеток. Ингибиторный эффект ресвератрола проявлялся также на нормальных гемопоэтических клетках-предшественниках и был частично обратимым, действие же его на лейкозные клетки было необратимым (Gautam et al., 2000).

Как новое эффективное лекарство против лейкоза представлен 2-хлор-2′-дезоксиаденозин. Особенностью его является раннее действие на функции митохондрий и содержание мтДНК, показанное на культивируемых в течение ≤ 7 дней клетках лейкоза человека CCRF-CEM (Hentosch, Tibudan, 1997). Для отслеживания изменений окислительного фосфорилирования и митохондриальной дисфункции здесь использовано образование молочной кислоты в клетке. Короткая инкубация с указанным агентом приводила к увеличению уровня лактата уже через 12 ч экспозиции, параллельно цитотоксичности. С нашей точки зрения, эти результаты являются следствием возрастания дисбаланса ∆ (ПО – АО) с лейкозогенного уровня до апоптозного А2 или сразу до цитолизного (см. п. 7.1.1), вызванного, прежде всего, снижением митохондриального дыхания и гипероксией внутри лейкозных клеток в дополнение к таким уже существующим в них сдвигам. В сходном «ключе» действует, по-видимому, и триоксид мышьяка, высокая терапевтическая активность которого показана при лечении, например, острого промиелоцитарного лейкоза (Lin Y.-Ch. et al., 2002). Действительно, As2O3 способен увеличивать в различных типах неоплазм (лим-фомах, множественных миеломах и др.) содержание АФК, в частности Н2О2, и уменьшать мембранный потенциал митохондрий; в клетках же, не чувствительных к As2O3, такие эффекты не проявлялись (Waxman, Jing, 1999).

Исходя из рассмотренных нами положений о провоцирующей лейкозогенез роли повышенного внутриклеточного уровня рО2, следует ожидать, что обитатели высокогорных районов менее радиочувствительны, а случаи лейкоза среди них достаточно редки. Такие данные действительно существуют (см., например, давнюю публикацию Tatum et al., 1963). Показательны также статистические данные (Eckholf et al., 1974), согласно которым, начиная с 2000 футов над уровнем моря, частота заболеваемости лейкозом, против ожидания, значительно падала с дальнейшим повышением высоты. Впрочем, «высотная» гипоксия известна не только как антилейкозогенный, но и вообще противоопухолевый фактор (Лю, Шайхутдинов, 1991).