Глава 14 Статины в кардиологии. Лечение артериальной гипертензии у больных хронической ишемической болезнью сердца

Настоящая глава представлена тремя разделами: сначала представлена ха­рактеристика одного из лидеров класса статинов — розувастатина; далее обсуждаются подходы к лечению АГ у лиц с хронической ИБС; в завершение обсуждаются позиции статинов в кардиологии в целом.

Место розувастатина в кардиологии

Гипер-, дислипидемию стандартно рассматривают как важнейший фактор СС-риска (включая коронарный, цереброваскулярный, периферические сосудистые бассейны) [170, 189]. Показано, что применение препаратов, снижающих выраженность атерогенной гиперлипидемии (в первую оче­редь, статинов), ассоциировано с отчетливым уменьшением СС-риска. Также продемонстрировано, что статины могут обеспечивать выраженные благо­приятные эффекты на прогноз не только в силу своих гиполипидемических свойств, но также вследствие наличия у них дополнительных (нелипидных, именуемых также плейотропными, включающих противовоспалительные, антитромботические и некоторые другие) эффектов [171]. Применение ста­тинов оказалось настолько эффективным в снижении степени выраженно­сти сосудистого риска, что эта стратегия стала стандартом профилактики и лечения во многих областях современной медицины [49, 94, 171].

В соответствии с современными представлениями, применение статинов в стандартных дозировках предусматривают в качестве обязательного компо­нента лечебной тактики у больных АГ, имеющих высокие или очень высокие уровни СС-риска [61, 70, 136].

В табл. 14.1представлена характеристика одного из востребованных в со­временной кардиологии препаратов этой группы — розувастатина (генери­ческий препарат Мертенил компании «Рихтер Гедеон», таблетки по 5, 10, 20 и 40 мг, по 10 таблеток в упаковке).

Таблица 14.1.Характеристика розувастатина

(препарат Мертенил, таблетки по 5, 10, 20 и 40 мг)

• Розувастатин — представитель группы ингибиторов HMG-коэнзимА-редуктазы (ста­тинов) — ведущего класса гиполипидемических препаратов.

• Розувастатин применяют 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Таблетки реко­мендуется проглатывать целиком, не разжевывая, запивать водой.

• Дозировки составляют 5-40 мг/сутки, выбор дозы зависит от:

- степени СС-риска (чем он выше, тем выше доза);

- возраста пациента;

- наличия сопутствующих поражений почек и печени;

- уровня ХС лПнП.

• Благодаря тому, что в метаболизме розувастатина практически не участвуют изофер­менты цитохрома CYP450, розувастатин не взаимодействует с целым рядом других сопутствующих препаратов (в частности, с клопидогрелем).

• Не требует снижения дозы при ХЗП 1-2-й степени; при ХЗП 3-й степени доза не должна быть >5-10 мг/сутки; не используют при ХЗП 4-5-й степени (СКФ II)

• Подходы 2-й линии (их можно использовать как при недостаточной эффективности первой линии, так и на начальном этапе наряду с подходами 1-й линии):

- ивабрадин

- длительнодействующие нитраты

- триметазидин

Подходы, направленные на снижение СС-риска

• Изменения стиля жизни

• Контроль факторов СС-риска

• Образование больного

• АСК

• Статины

• Ингибиторы АПФ или сартаны

• По показаниям — проведение КАГ

• При необходимости — проведение реваскуляризации (стентирование или АКШ) Примечания. АКШ — аортокоронарное шунтирование; КАГ — коронарная ангиография.

Скажем здесь несколько слов о лекарственных средствах, обозначаемых иногда как «препараты с метаболическим действием». Из доступных в мире, изученных в авторитетных исследованиях препаратов этого класса (триметазидин, ранолазин, пергексилин) [170, 171] в нашей стране имеется лишь первый (предпочтение отдается ретардной (MR) форме, например, генерическому препарату Предизин производства «Рихтер Гедеон»).

Триметазидин ингибирует окисление жирных кислот и переключает ме­таболизм в миокарде на окисление глюкозы, увеличивая выработку АТФ примерно на 30%. Оптимизация энергетического обмена в условиях недостатка кислорода оказывает благоприятный эффект на метаболизм кардиомиоцита, улучшая функции миокарда (прежде всего — сократитель­ную). В ряде исследований триметазидин оказывал эффект по уменьшению выраженности ангинального синдрома и улучшению переносимости физи­ческой нагрузки у больных со стабильной стенокардией. Антиишемическая эффективность триметазидина в небольших по объему исследованиях ока­зывалась сопоставимой с таковой у β-АБ [170]. Влияние триметазидина на прогноз в крупных РКИ не изучалось, в нескольких исследованиях относи­тельно небольшого объема данные о позитивном эффекте триметазиди­на на прогноз при хронической ИБС, а также при хронической СН были достаточно убедительно продемонстрированы [66, 68, 70, 170].

Одним из интересных подходов является использование триметазидина в качестве антиангинального препарата вместо нитратов у тех больных, которые с целью лечения сопутствующей эректильной дисфункции или легочной гипертензии принимают ингибиторы фосфодиэстера­зы-5 (таким больным нитраты категорически противопоказаны) [171].

Антиангинальный эффект триметазидина сохраняется до тех пор, пока паци­ент принимает лечение; отмена препарата приводит к исчезновению антии- шемического действия и позитивного влияния на метаболические процессы в кардиомиоците. С целью достижения стабильного контроля стенокардии оправданным является длительное применение триметазидина MR [171].

Рекомендации по статинам (KDIGO, ACC/AHA, 2013)

Мы сочли необходимым подробно привести обсуждение двух опублико­ванных в конце 2013 года серьезных документов, посвященных примене­нию гиполипидемических лекарственных средств:

• Всемирных рекомендаций по контролю липидов у больных ХЗП (Kidney Disease Improvement Global Outcome Clinical Practice Guideline for Lipid Management in Chronic Kidney Disease),далее — KDIGO, 2013 [160];

• Рекомендаций экспертов АСС (American College of Cardiology, Аме­риканская коллегия кардиологов) и АНА (American Heart Association, Американская ассоциация сердца) по контролю холестерина крови для снижения атеросклеротического СС-риска (2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults),далее — АСС/АНА, 2013) [94].

Лечение дислипидемий у больных ХЗП

(KDIGO, 2013 [160]), табл. 14.3, 14.4

Комментарий. Для практикующего врача непривычной выглядит страте­гия, при которой липидный статус предлагается оценивать у большинства больных лишь в начале лечения без его динамического контроля в после­дующем (принцип «выстрели и забудь»). Это явно упрощает применение статинов у лиц с ХЗП (признаем, что и до этой рекомендации динамический контроль ХС ЛПНП на фоне статинотерапии у большинства наших больных выполнялся редко). Безусловно, крайне важными являются следующие пункты рекомендаций (табл.14.3 и 14.4) [160]:

• регламентация доз статинов в зависимости от состояния функции почек;

• напоминание врачу о важности поиска вторичных причин гиперлипидемии;

• официальное признание того, что статины у лиц с ХЗП обеспечивают не только снижение СС-риска, но и уменьшение темпа прогрессии ХЗП;

• установление четких и понятных показаний к применению статинов у разных категорий больных ХЗП.

В табл. 14.5для удобства читателя представлены коэффициенты пересче­та значений некоторых лабораторных показателей из системы измерения, принятой в США, в Международную систему единиц (СИ) [160].

Таблица 14.3.Основные подходы к применению статинов у больных ХЗП (адаптировано из [160])

• Взрослым в возрасте ≥50 лет с СКФ 10%.

• Взрослым, получающим диализное лечение, терапию статином или комбинацией статина с эзетимибом не следует начинать (2А).

• Лицам, уже получающим статин или комбинацию статина с эзетимибом на момент начала диализного лечения, эти препараты следует продолжать (2С)

• Взрослым, перенесшим трансплантацию почки, лечение статином следует назначить (2В).

Таблица 14.4.Лечение дислипидемий при ХЗП (адаптировано из [160])

Оценка липидного статуса

• Всем взрослым с недавно диагностированным ХЗП (включая лиц, получающих диализ­ное лечение, а также перенесших трансплантацию почки) рекомендуют определение липидного профиля (включая общий ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ (1C).

Пояснение: в большинстве случаев эксперты KDIGO считают более приемлемым не до­стижение целевых уровней липидных показателей, но стратегию fire and forget — «вы­стрели и забудь», то есть «назначь и не контролируй», поскольку результат лабораторной оценки существенно не повлияет на выбор лечебной тактики, см. далее).

Общие принципы выбора лечебной тактики

1. Выявить возможные вторичные причины дислипидемии: нефротический синдром, гипотиреоз, СД, чрезмерное употребление алкоголя, хронические заболевания печени, употребление препаратов (антиконвульсантов, антиретровирусных, диуретиков, β-АБ, оральных контрацептивов, глюкокортикоидов, циклоспорина, сиролимуса, андрогенов).

2. Установить, нужно ли назначать статин (на основании оценки уровня СС-риска), вы­брать препарат и дозу (см. далее).

Таблица 14.5.Перерасчет некоторых лабораторных показателей с единиц, принятых в США, в единицы СИ [160]

Рекомендации АСС/АНА (2013) по контролю холестерина крови для снижения атеросклеротического СС-риска, табл.

Комментарий. Прежде всего отметим, что эти рекомендации касаются, в первую очередь, вопросов применения статинов для вторичной и первич­ной профилактики АСССЗ у взрослых (к которым отнесены лица в возрасте >21 года). Именно в этом возрасте были люди, изучавшиеся в РКИ, которые стали основой для составителей обсуждаемого документа [94].

Авторы специально указывают, что данные этих РКИ не позволяют им с определенностью установить место статинов в лечении 2 категорий боль­ных: хронической СН II-IV ФК по классификации NYHA (New York Heart As­sociation, Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация) с систолической дисфункцией ЛЖ и получающих диализное лечение. Что касается первой из них, то для выбора тактики назначения статинов у таких пациентов можно опереться на опубликованные в 2013 году американские Реко­мендации по хронической СН, где статины не указывают как часто при­меняемый класс препаратов у подобных больных, однако отмечают, что при хронической СН ишемического генеза продолжение их применения может быть вполне оправдано. Место статинов у диализных пациентов несколько более ясно в уже представленных нами выше Рекомендациях KDIGO [160] (речь идет, как мы видели, о том, что статины у таких больных рекомендуют продолжать, если пациент принимал их ранее, но начинать их на этом этапе не следует).

Весьма интересными и важными в практическом отношении моментами рекомендаций АСС/АНА [94] являются:

• выделение 4 групп лиц (табл. 14.6),которым показана терапия стати­нами (здесь также важны четкое определение того, какие именно состо­яния относятся к АСССЗ, а также предлагаемый новый онлайн-калькуля­тор подсчета 10-летнего риска АСССЗ;

• регламентация высоких, умеренных и низких доз статинов (табл. 14.7-14.8)с явным указанием на приоритетность высоких доз у подавляющего большинства больных с уже имеющимися АСССЗ (уме­ренные дозы резервируются преимущественно для тех, кто не может переносить высокие дозы или имеет дополнительные факторы, повы­шающие вероятность развития побочных эффектов статинов);

• достаточно простой и понятный алгоритм выбора тактики примене­ния статинов (рис. 14.1);

• детальное представление малознакомых отечественным клиницистам вопросов первичной профилактики АСССЗ статинами (табл. 14.8);

• четкое указание на то, что место нестатиновых гиполипидемических препаратов в настоящее время весьма зыбко, с уровнем доказательной базы лишь IIb/C (табл.14.8);

• подчеркивание важности установления возможных вторичных причин гиперлипидемии (табл.14.9).

Одним из наиболее неожиданных, интригующих и, возможно, спорных, мо­ментов рекомендаций [94] является устранение из стратегии лечения ста­тинами того, что казалось совершенно стандартным ее элементом — целе­вых уровней (прежде всего, ХС ЛПНП). Авторы объясняют это решение, в первую очередь, тем, что имеющиеся в крупных РКИ данные не позволяют точно установить такие уровни показателей липидного спектра, которые можно было бы с уверенностью признать целевыми. Представляется, что в условиях Украины буквальное следование этой рекомендации экспертов США пока преждевременно. Принимая во внимание тот чрезвычайно сла­бый уровень, который имеет статинотерапия в нашей стране (включая как количество больных, получающих статины, так и дозы статинов, которые им назначены), резкая «смена курса» неизбежно дезориентирует врача широкой практики («раньше говорили одно, а сейчас — совершенно дру­гое!») и еще больше ослабит интерес к статинам.

Очень важными в рекомендациях [94] представляются вопросы безопасно­сти терапии статинами (табл. 14.10),в числе которых особо отметим:

• выделение факторов, предрасполагающих к развитию побочных эффек­тов статинов;

• регламентацию оценки креатинкиназы (рутинно не требуется);

• признание необходимости стандартной оценки уровней аланинамино­трансферазы (АЛТ) до начала терапии статинами;

• четкое указание на то, что достижение уровней ХС ЛПНП в пределах 1,8 ммоль/л не является показанием к снижению дозы статина;

• разъяснение того, что при развитии на фоне статинов СД статиновую те­рапию следует продолжить;

• подробный алгоритм действий клинициста при возникновении на фоне лечения статинами мышечных симптомов разной степени выраженности.

В заключение настоящей главы отметим, что представленные в ней 2 новых документа, касающихся терапии статинами [94, 160], четко указывают на возрастание роли этого класса лекарственных препаратов в лечении самых разных категорий наших пациентов; многие вопросы этих рекомендаций имеют большую практическую ценность для отечественного клинициста.

Таблица 14.6.Четыре группы лиц, у которых польза от применения статинов явно превосходит риск (адаптировано из [94])

• Лица с уже имеющимся клинически значимым АСССЗ*

• Лица с уровнем ХС ЛПНП ≥190 мг/дл (≥5 ммоль/л)_______________________________________

• Лица с СД в возрасте 40-75 лет с уровнем ХС ЛПНП 70-189 мг,дл (1,8-5 ммоль/л) без клинически значимого АСССЗ*

• Лица без клинически значимого АСССЗ* и СД с уровнями ХС ЛПНП 70-189 мг/дл (1,8-5 ммоль/л) и ожидаемым 10-летним риском АСССЗ ≥7,5%**

Примечания. * Клинически значимое АСССЗ — это ОКС, ИМ (в том числе анамнезе), стабильная стенокардия, процедуры коронарной или иной артериальной реваскуляризации, инсульт, ТИА, поражения периферических артерий предположительно атеросклеротической природы.

** Подсчет по специальным уравнениям Pooled Cohort Equations, калькулятор доступен онлайн: http://my.americanheart.org/cvriskcalculator). У лиц, не получающих статины, не имеющих клини­чески значимого АСССЗ и СД при уровнях ХС ЛПНП в пределах 1,8-5 ммоль/л этот показатель рекомендуют подсчитывать каждые 4-6 лет.

Таблица 14.7.Высокие, умеренные и низкие дозы статинов (использовавшиеся в РКИ, которые анализировали авторы рекомендаций*), адаптировано из [94])