Глава 3 Этиология артериальной гипертензии. Патогенез эссенциальной артериальной гипертензии

Этиология артериальной гипертензии

В зависимости от этиологии выделяют эссенциальную АГ (обозначаемую также как первичная, или идиопатическая АГ, в отечественной практике используют термин «гипертоническая болезнь») и симптоматические АГ (табл.

Таблица 3.1.Этиология АГ [46, 123, 137]

Примечание.

Под эссенциальной АГ понимают устойчивое повышение АД, не имеющее доказанной патофизиологической связи с почечными, эндокринными, нейрогенными, экзогенными и другими причинами [8, 207].

Группу симптоматических АГ составляют такие, повышение АД при кото­рых является вторичным по отношению к перечисленным причинам. Эта группа объединяет различные варианты АГ, перечисленные в табл. 3.1. Среди симптоматических АГ выделяют [46, 98, 175]:

• группу ренальных АГ (включая ренопаренхиматозные, реноваскулярные, ренопривные и связанные с наличием ренинпродуцирующих опухолей);

• группу эндокринных АГ (в том числе надпочечниковых, тиреоидных, при акромегалии, гиперпаратиреозе, карциноиде, приеме экзогенных гормональных препаратов);

• АГ при коарктации аорты;

• АГ, обусловленную беременностью;

• группу неврологических АГ;

• группу АГ, связанных с увеличенным СВ.

По данным эпидемиологических исследований, в структуре АГ доминиру­ет эссенциальная АГ, частота которой среди всех вариантов АГ достигает 95%. Приводим данные о распространенности некоторых вариантов симп­томатических АГ в общей структуре гипертензий [42, 109]:

• ренопаренхиматозная АГ — 1,8-5,6% случаев;

• реноваскулярная АГ — 0,2-3,3% случаев;

• АГ, обусловленная коарктацией аорты, — 0,2% случаев;

• АГ, обусловленная ПА, — 0,3-1,5% случаев;

• АГ, обусловленная синдромом Кушинга, — 0,1-0,6% случаев;

• АГ, обусловленная феохромоцитомой, — 0,1-0,3% случаев;

• АГ, обусловленная приемом оральных контрацептивов (в странах Запад­ной Европы), — 0,2-1% случаев;

• АГ при беременности: у первобеременных — 10-15%, у повторнобере­менных — 2-5% случаев [55, 90, 107].

Патогенез эссенциальной артериальной гипертензии

С учетом доминирующей роли эссенциальной АГ в структуре АГ, считаем необходимым рассмотреть ведущие факторы, определяющие ее развитие [54, 84]. Давление крови в артериальном русле, обеспечивающее переме­щение крови от сердца к периферическим тканям, определяется двумя ос­новными факторами:

• СВ (объем крови, изгоняемый ЛЖ в циркуляцию за 1 минуту);

• общим периферическим сопротивлением сосудов (ОПСС).

Величина АД представляет собой произведение значений этих показате­лей (рис.

Ведущая роль в развитии эссенциальной АГ отводится генетическим механизмам и основным экзогенным факторам:

• избыточному употреблению поваренной соли;

• психоэмоциональному стрессу;

• ожирению.

Точные механизмы, посредством которых эти факторы определяют воз­никновение и становление АГ, остаются во многих случаях недостаточно известными [56, 108, 156].

Рис. 3.1.Патогенез эссенциальной АГ

Генетические факторы. В популяционных исследованиях (в том числе проводившихся в семьях больных эссенциальной АГ и среди близнецов) представлены несомненные доказательства важной роли наследственных факторов в развитии АГ [58, 63, 144]. Показано, что лица, имеющие 2 или более родственников 1-й степени родства (ближайшее кровное родство: родители-дети, братья-сестры) с АГ, развившейся в возрасте ранее 55 лет, имеют риск развития АГ в 4 раза более высокий, чем лица без таких род­ственников. В настоящее время эссенциальную АГ рассматривают как «полигенное заболевание с неизвестной пенетрантностью» [117]. Здесь необходимо отметить, что понятием «ген» обозначают участок хромосомы, определяющий развитие какого-либо признака; под «пенетрантностью» понимают вероятность фенотипического проявления генетически опре­деленного признака. Уже идентифицированы или гипотетически обосно­ваны многочисленные маркерные гены, детерминирующие различные признаки, которые предрасполагают к развитию АГ.

Увеличение СВ нередко выявляют на ранних этапах становления эссен­циальной АГ, в частности, при пограничной АГ. У лиц с развернутой кли­нической картиной АГ значения СВ чаще находятся в нормальных преде­лах или несколько увеличены, а повышение АД обусловлено в большей степени высоким ОПСС. Повышение СВ при АГ может быть связано как с увеличением сократительной способности миокарда, так и с возрастанием преднагрузки (венозного возврата) [66, 67, 68].

Повышение сократительной способности миокарда, характери­зующее наличие так называемого гиперкинетического типа гемодинами­ки, определяется у 40-50% молодых лиц с пограничной АГ, а также в части случаев у молодых нормотензивных родственников (1-й степени родства) лиц с эссенциальной АГ. Повышение частоты сердечных сокращений (ЧСС) и увеличение ударного объема (УО) ЛЖ, наблюдаемое у таких лиц, связы­вают с гиперактивностью симпатической системы и, возможно, со сниже­нием тонуса парасимпатической системы. Одной из причин повышения сократительной способности миокарда на ранних этапах АГ может быть ги­пертрофия ЛЖ, наличие которой при ЭхоКГ-исследовании констатируется у таких пациентов в 10-40%, а у нормотензивных родственников больных эссенциальной АГ — в 7-12% наблюдений. Полагают, что, по крайней мере, в части случаев гипертрофия ЛЖ (или склонность к ее развитию) у таких лиц может быть генетически детерминированной [60, 109].

Перераспределению объема циркулирующей крови (ОЦК) от­водят определенную роль в увеличении СВ при АГ. При отсутствии гипер­волемии у части лиц с АГ выявляют увеличение кровотока в центральных органах (сердце, легкие, головной мозг, почки) и его уменьшение на пери­ферии вследствие периферической вазоконстрикции. При этом наблюда­ют увеличение венозного возврата к сердцу и увеличение СВ [7].

Увеличение ОЦК является важным фактором повышения преднагрузки и увеличения АД. Следует отметить, что у большинства пациентов со ста­бильной АГ абсолютные значения ОЦК меньше, чем у нормотензивных лиц. Несмотря на это, имеющийся ОЦК является относительно чрезмерно высо­ким для повышенных уровней АД. Ведущими факторами, определяющими увеличение ОЦК, являются избыточное употребление поваренной соли с пищей и задержка натрия и воды почками [38, 195].

Избыточное употребление поваренной соли с пищей играет, несомненно, одну из ключевых ролей в развитии АГ. В масштабных эпи­демиологических исследованиях представлены доказательства наличия прямых высокозначимых корреляций между уровнями диетического упо­требления поваренной соли, с одной стороны, и значениями АД и распро­страненностью АГ — с другой. В одном из крупнейших подобных иссле­дований (INTERSALT) которое охватило 10 000 лиц обоего пола в возрасте 20-59 лет из 52 исследовательских центров по всему миру убедительно продемонстрирована существенная зависимость частоты АГ от количе­ства употребляемой поваренной соли. Впечатляющим примером важной роли поваренной соли в развитии АГ могут служить данные о динамике частоты цереброваскулярных катастроф, связанных с АГ, в Японии. В нача­ле 1970-х годов Япония лидировала среди стран Тихоокеанского региона по частоте гипертензивных цереброваскулярных катастроф, что, по край­ней мере отчасти, связывали с высокой распространенностью избыточно­го употребления поваренной соли в рационе японцев. В этот период была разработана и получила широкое распространение Национальная обра­зовательная программа по ограничению поваренной соли в диете, успе­хом которой во многом объясняют тот факт, что спустя лишь 20 лет Япония заняла одно из последних мест в регионе по частоте гипертензивных цере­броваскулярных катастроф [84].

При обсуждении роли поваренной соли в развитии АГ следует упомянуть о вариабельной чувствительности АД к избытку поступающего в организм на­трия. В настоящее время широкое распространение получили термины «со- лечувствительность» и «солерезистентность».

вают отсутствие повышения АД при приеме избытка поваренной соли. Не­обходимо подчеркнуть, что степень солечувствительности, по крайней мере в части случаев, определяется наследственными факторами. Важно также то, что солечувствительность увеличивается с возрастом [109].

В течение последних лет представлены убедительные экспериментальные и клинические свидетельства того, что избыточное диетическое употре­бление натрия является весомым патофизиологическим фактором разви­тия гипертрофии и концентрического ремоделирования ЛЖ как у пациен­тов с АГ, так и у нормотензивных лиц [42,117].

Задержка натрия почками может быть обусловлена генетически де­терминированными дефектами ренальной экскреции натрия. У здоровых лиц при повышении АД наблюдают увеличение натрийуреза, приводящее к уменьшению ОЦК и СВ, что способствует нормализации АД. Предполага­ется, что у части лиц с АГ имеются первичные дефекты выведения натрия (возможно, связанные с гетерогенностью нефронов), характеризующиеся нарушением зависимости уровней натрийуреза от значений АД. При этом увеличение натрийуреза у них развивается при более высоких уровнях АД, чем в норме, что способствует становлению АГ [175].

Еще одним возможным фактором, способствующим задержке натрия поч­ками, может быть врожденное уменьшение фильтрационной поверхно­сти. Так, показано, что у 30-40% практически здоровых лиц в возрасте до 30 лет количество нефронов составляет менее 800 000 в каждой из почек, что меньше, чем в среднем в популяции здоровых людей. Эти лица имеют меньшую способность к экскреции натрия, и, таким образом, рассматрива­ются некоторыми авторитетными патофизиологами как предрасположен­ные к развитию АГ. Представлены данные о генетической детерминиро­ванности количества нефронов в почках [60].

Значительное место в патогенезе АГ отводится гиперактивности сим­патической системы. Имеются многочисленные свидетельства связи уровня АД и распространенности АГ с психоэмоциональным стрессом, определяющим активацию симпатической системы. Широкую известность приобрел тот факт, что у работников более «эмоциональных» профессий риск развития АГ существенно выше, чем у лиц, не имеющих постоянных эмоциональных перегрузок [55, 107].

Механизмы, ответственные за увеличение активности симпатической сис­темы при АГ, характеризуются как многогранные и недостаточно извест­ные и включают в себя: комплекс изменений периферических баро- и хе­морецепторов; нарушения механизмов обратной связи в регуляции актив­ности симпатической системы; изменения эфферентных адренорецепто­ров. Достаточно обоснованными представляются данные о генетической

предрасположенности к активации симпатической системы у лиц с АГ. Так, у больных АГ (в том числе, на ранних этапах развития гипертензии), а также у их кровных нормотензивных родственников регистрируют повышенные уровни норадреналина в плазме, увеличение плотности адренорецепто­ров на мембранах миоцитов артерий и артериол (что обозначается тер­мином up-regulation),имеет место чрезмерная выработка норадреналина в ответ на физическую и эмоциональную нагрузку, показана повышенная вазопрессорная чувствительность сосудов к норадреналину, выявляют различные варианты дисфункции барорецепторов. Гиперактивности сим­патической системы, развивающейся при АГ (или, возможно, предшеству­ющей развитию АГ) отводят важное место в повышении ОПСС. Кроме того, показано, что норадреналин является мощным фактором, стимулирующим процессы гипертрофии миокардиоцитов и пролиферации миокардиаль­ных фибробластов; с учетом этого повышенный тонус симпатической си­стемы рассматривают как один из основных нейрогуморальных факторов развития гипертрофии миокарда при АГ [7, 8, 68].

Ведущими факторами, обусловливающими повышение активности РАС при АГ считают активацию симпатической системы, увеличение высвобо­ждения вазопрессина, развитие вследствие почечной вазоконстрикции ишемизации отдельных нефронов с формированием гетерогенности неф­ронов и стимуляцией выработки ренина, повышение стимуляции баро­рецепторов артериол почек и macula densa. Наряду с перечисленными причинами определенную роль в активации РАС могут играть наруше­ния баланса внутрипочечных простагландинов и увеличение локального образования аденозина вследствие периферической вазоконстрикции. Важным фактором может также явиться нарушение при АГ механизмов об­ратной связи, обеспечивающих в норме снижение продукции ренина при возрастании уровней ангиотензина II (АІІ) [71].

Основные циркуляторные эффекты активации РАС при АГ складываются из периферической артериальной и венозной вазоконстрикции, почеч­ной вазоконстрикции и повышения сократимости миокарда. Системная вазоконстрикция обусловливает увеличение постнагрузки с возрастани­ем АД. Дополнительными важными факторами участия АІІ в развитии АГ являются его стимулирующее влияние на процессы ремоделирования сосудов, трофическое (стимулирующее развитие гипертрофии) и токсиче­ское воздействия на миокард. Стимулированное АІІ увеличение функции фибробластов миокарда приводит к нарастанию его жесткости и ухудше­нию параметров диастолической функции. Важное значение в реализации неблагоприятных эффектов АІІ при АГ придается его влияниям, стимулиру­ющим активность симпатической системы. Увеличение продукции АІІ спо­собствует задержке натрия и воды в почках вследствие различных меха­

низмов, среди которых основными являются почечная вазоконстрикция, гиперсекреция альдостерона в коре надпочечников и неосмотическое освобождение вазопрессина [67, 68].

Обсуждая роль гиперактивности РАС в развитии АГ, необходимо упомя­нуть о современных представлениях о РАС как о двукомпонентной систе­ме, представленной циркулирующим и тканевым (локальным) звеньями, имеющими определенные функциональные различия. Представлены до­казательства наличия всех компонентов РАС (таких как ангиотензиноген, ренин, АПФ, АІІ, рецепторы к АІІ) в различных органах и тканях (структуры сосудистой стенки, миокарда, головного мозга, почечных гломерул, надпо­чечников, альвеол). Циркулирующее звено РАС обеспечивает более крат­ковременный контроль СС и почечного гомеостаза, определяя колебания сосудистого тонуса и уровней экскреции натрия и воды. Тканевые (ло­кальные) РАС характеризуют механизм «более константного, пролонгиро­ванного регулирования» структуры и функции соответствующих органов. Повышенной активности именно тканевых РАС отводится ведущее место в развитии таких определяющих характер течения и прогноз АГ процессов, как генерализованная эндотелиальная дисфункция и ремоделирование сосудов, гипертрофия миокарда и ремоделирование камеры ЛЖ сердца, структурные изменения гломерулярных артериол со становлением и про­грессированием интрагломерулярной гипертензии, гиперфильтрации, гипертрофии и фиброзирования [73].

Многообразная патофизиологическая роль отводится повышенному высвобождению альдостерона, развивающемуся в процессе активации РАС. Во многочисленных экспериментальных и клинических сообщениях продемонстрировано, что альдостерон наряду со стимуляцией задержки натрия и воды, увеличением выведения калия и активацией симпатиче­ской системы, вызывает также развитие дисфункции барорецепторов, по­вышает жесткость артериальной стенки, индуцирует развитие интерстици­ального и периваскулярного фиброза в миокарде, способствует прогрес­сированию гипертрофии миокарда и ремоделирования ЛЖ [90].

Повышение ОПСС, признаваемое основополагающим механизмом ста­билизации гипертензии, выявляют у подавляющего большинства больных с устойчиво повышенным АД. Возрастание ОПСС при АГ обусловлено дву­мя основными механизмами: функциональной констрикцией перифериче­ских артерий и артериол и их ремоделированием [66].

Развитие функциональной констрикции артерий и артериол при АГ обусловлено сочетанием избыточного воздействия на сосудистые мио­циты вазоконстрикторных медиаторов (норадреналина, АІІ, др.), повышен­ной чувствительности рецепторного аппарата этих клеток к перечислен­

ным медиаторам, уменьшенной активности вазодилатирующих систем (ок­сида азота, брадикинина, др.) и сниженной чувствительности сосудистых миоцитов к вазодилатирующим влияниям. Перечисленные механизмы ва­зоконстрикции обычно присутствуют у конкретного пациента с АГ не изо­лированно, а в различных комбинациях [68, 70].

Ремоделированием сосудов обозначается процесс их структурного переустройства с утолщением стенки (из-за увеличения толщины медии, гипертрофии сосудистых миоцитов) и уменьшением просвета. В развитии процессов ремоделирования сосудов важная роль отводится гемодинами­ческим (увеличенному механическому давлению на структуры сосудистой стенки) и нейрогуморальным факторам (прямым ростостимулирующим эффектам норадреналина, АІІ, альдостерона, инсулина, других цитокино­вых, ауто- и паракринных медиаторов) [67]. Определенное место в разви­тии ремоделирования сосудов отводят генетическим факторам. Процесс ремоделирования определяет увеличение ОПСС как вследствие генерали­зованного уменьшения просвета средних и мелких артерий, так и опосре­дованно — из-за увеличения жесткости стенки аорты, крупных, средних и мелких артериальных сосудов (связанного с увеличением тонуса сосудис­тых миоцитов, локальных процессов фиброзирования) [144, 155].

Понятием «инсулинорезистентность» обозначают уменьшение чув­ствительности к инсулину клеток-мишеней (включая гепатоциты, сосуди­стые миоциты, адипоциты, др.). Развитие инсулинорезистентности связы­вают с генетическими факторами, гиперактивностью симпатической систе­мы, которые определяют уменьшение количества рецепторов к инсулину на мембранах клеток-мишеней. Возникающая в качестве компенсаторного ответа гиперинсулинемия, вероятно, является существенным патофизио­логическим фактором развития ремоделирования сосудов и гипертрофии миокарда при эссенциальной АГ. Сочетание АГ, инсулинорезистентности, гиперлипидемии, абдоминального ожирения и нарушения толерантности к глюкозе объединяют понятием «метаболический синдром» [155].

В развитии АГ определенную роль отводят нарушениям продукции вазоактивных веществ, образуемых эндотелием сосудов. В те­чение предыдущего десятилетия сформировалась и получила всеобщее признание точка зрения на сосудистый эндотелий как на активную физио­логическую структуру, обладающую способностью секретировать много­образные биологически активные вещества [155, 222]. Регуляция функции эндотелия в норме и при патологических состояниях остается недостаточ­но изученной; предполагается, что она осуществляется при комплексном взаимодействии эндотелия с гемодинамическими (механическое растя­жение), нейрогуморальными, тромбоцитарными и другими факторами.

Часть образуемых эндотелием биологически активных веществ обладает вазоконстрикторными свойствами и может стимулировать процессы ремо­делирования сосудов (эндотелин-1); другие являются вазодилататорами и могут замедлять процессы ремоделирования (оксид азота), точная функция некоторых из них остается невыясненной. Представлены свидетельства того, что при АГ наблюдают уменьшение продукции эндотелием мощного вазодилататора оксида азота, вследствие этого преобладание получают ва­зоконстрикторные влияния, что способствует повышению ОПСС [222].

Другие факторы в патогенезе АГ. Проблемам патофизиологии АГ посвящены тысячи ежегодно публикуемых экспериментальных и клини­ческих сообщений, что является основой для постоянного расширения представлений о механизмах ее развития. К числу патофизиологических факторов, роль которых в развитии АГ активно обсуждается в современ­ной кардиологической литературе, могут быть отнесены:

• дисбаланс в системе натрийуретических гормонов;

• повышение продукции паратиреоидного гормона;

• нарушения баланса магния и кальция (в первую очередь, у лиц с остео­порозом, у женщин в постменопаузе);

• гипокалиемия;

• нарушения толерантности к кофеину;

• дисбаланс эстрогенов и андрогенов.

Детальное рассмотрение новых концепций патогенеза АГ выходит за рамки настоящей главы, поскольку многие их элементы носят в настоящее время гипотетический характер и нуждаются в серьезном обосновании [155, 222].