Уремические токсины и их действие на ткани

Окончание таблицы 4.2

Токсичность сыворотки крови определяется тремя группами ве­ществ, удаление которых из организма страдает при уремии, а именно:

1) низкомолекулярных водорастворимых веществ с молекулярной массой 500 Да), и 3) связанных с белками соединений^[4] (табл. 4.2). Эти вещества, коли­чество которых достигает 90, считаются ответственными за развитие воспалительных изменений в организме и осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (Vanholder R. et al., 2006). Показано (Boure Т., Vanholder R., 2004), что мочевина, составляющая большую

часть низкомолекулярных соединений, в незначительной степени определяет токсичность сыворотки в отличие от среднемолекулярных соединений, в связи с чем признается целесообразным при диализе использовать мембраны с крупными порами. Вместе с тем при экспе­риментальной уремии, вызываемой двусторонней нефрэктомией, инъекции мочевины и креатинина укорачивали продолжительность жизни крыс, возможно, за счет гиперосмоляльности плазмы крови, на которую влияла мочевина, но не креатинин (Levine S., Saltzraan А.,

2001). Классический эксперимент W.J. Johnson с соавт. (1972) показал, что диализ с высокой концентрацией в диализной жидкости мочевины усиливает клинические симптомы уремии. Мочевина угнетает в эрит­роцитах транспорт через клеточную мембрану эритроцитов ионов Na⁺, К⁺, Cl^- (Lim J. et al., 1995), но поскольку этот транспорт осуществля­ется и в других клетках, то это — еще один аспект неблагоприятного влияния мочевины на ткани организма.

В течение примерно 20 лет известно, что при уремии в крови по­вышается содержание так называемых средних молекул (белков с молекулярной массой от 300 Да до 12 кДа) (Vanholder R., De Smet R.,

1999). В число этих молекул помимо конечных продуктов гликозили­рования и паратгормона попадает и относительно недавно выявлен­ный среди уремических токсинов белок р2-микроглобулин, который участвует в развитии связанного с гемодиализом амилоидоза АН (Hemodialysis related Amyloidosis), хотя правомочность отнесения это­го белка к токсинам, на наш взгляд, сомнительна. С другой стороны, установлено, что основной пептид, выделенный из крови уремических больных, способен образовывать прочный комплекс с инсулином, за­трудняя или делая невозможным связывание инсулина со специфи­ческими клеточными рецепторами, что приводит к нарушению утили­

зации глюкозы. Этот комплекс пептид—гормон подавляет стимулиру­ющее влияние инсулина на Mg²⁺-ATa3y мембран жировых клеток, тормозя высвобождение липопротеидлипазы и способствуя таким образом триглицеридемии, а с другой стороны, блокируя лиионеоге- нез. Другой пептид с молекулярной массой около 5 кДа на 30-65% снижает биосинтез глюкозы в печени, а с молекулярной массой 1­

1,5 кДа тормозит in vitro утилизацию глюкозы другими клетками.

Средние молекулы тормозят также синтез белка, активность ряда ферментов, таких как ЛДГ, транскетолазы, пируваткиназы, аденилат­циклазы и т. д., а также адениловых нуклеотидов (Ермоленко В.М.,

1995).

Также сомнительна и правомочность отнесения к уремическим токсинам и паратгормона, поскольку повышение его концентрации в крови связано не столько с нарушенным выведением его почками, сколько с гиперпродукцией паращитовидными железами. Высокие концентрации в крови паратгормона не только влияют на состояние костной ткани, но за счет повышения содержания в клетках ионов Са²⁺ нарушают функционирование практически всех органов и систем, включая поджелудочную железу, костный мозг, иммунную систему, миокард, печень, периферические нервы (Rao D.S.

et al., 1994; Massry S.G., Smogorzewski М., 1994, 1997; Smogorzewski М., Massry S.G., 1997).

Из токсичных продуктов, циркулирующих в крови при уремии, только незначительная часть является результатом активации ПОЛ, а основная масса представляет собой результат нарушения выведения этих веществ почками. Во-первых, это белки, как в естественном их состоянии, так и трансформированные, в том числе за счет окисления. Во-вторых, это вещества небелковой природы, которые также могут

быть модифицированы, в том числе за счет их окисления. Наконец, это уже упомянутые связанные с белками соединения: структурно измененный альбумин не может удерживать их, что усиливает их токсический эффект.

Одними из связанных с белками токсичных продуктов являются динуклеозидфосфаты, в том числе уридинаденозинтетрафосфат, кото­рый в норме содержится в эндотелии и обладает сильным вазокон­стрикторным эффектом.

Другими токсинами являются гуанидиновые соединения, являю­щиеся структурными метаболитами аргинина и обладающие нейро­токсическим действием (De Deyn P.P. et al., 2001). Ряд этих соедине­

ний, как показано в исследовании in vitro G.L. Glorieux с соавт. (2004), способны активировать лейкоциты. Поскольку атеросклероз с совре­менных позиций (Ross R., 1999) рассматривается как воспалительное заболевание, адгезия активированных лейкоцитов к эндотелию явля­ется пусковым фактором в формировании бляшки. Вместе с тем, как

будет показано далее, при уремии в крови появляется ряд олигопеп­тидов, подавляющих функцию ПМЯЛ.

В другой современной работе A.F. Регпа с соавт. (2004) показали, что гуанидин и гуанидинпропионовая кислота обладают выраженной способностью модифицировать альбумин, в результате чего последний в значительной степени теряет свою способность связывать в крови различные вещества, и в частности, гомоцистеин, усиливая тем самым его токсический эффект.

Известную роль в токсичности крови при уремии играет метилгу­анидин, метаболическим предшественником которого является креа-

тинин.

Barsotti G., 1975). Установлено, что метилгуанидин оказывает угнета­ющее влияние на многие ферментные процессы в клетках.

Накапливающийся при уремии в крови креатинин, как установле­но P.P. De Deyn и R.L. MacDonald (1990), способен блокировать хло- ридные каналы в клеточных мембранах. Однако доказательств токсич­ности самого креатинина в литературе мало, хотя есть данные о ток­сичности других продуктов его распада — креатина, саркозина и метиламина (Ермоленко В.М., 1995).

Гуанидиновые соединения, несмотря на то, что они, как и мочевина, являются водорастворимыми веществами с малой молекулярной мас­сой, образуют гораздо более крупные по сравнению с мочевиной структуры, в результате чего диализ в современных его вариантах не обеспечивает должного выведения этих токсинов. Так же плохо выводимыми являются другие водорастворимые соединения, такие как фосфаты и ксантин пуриновых оснований и гипоксантин (Vanhol­der R.C. et al., 1992).

Еще одним важным веществом, накапливающимся в крови при уремии, является щавелевая кислота, уровень которой в финале ХПН, по данным М. Marangella с соавт. (1995), превышает норму в 40 раз! Именно вторичная гипероксалурия наряду с гиперкальциемией от­ветственна за отложения оксалата кальция в миокарде, костях, сус­тавах, коже и кровеносных сосудах (Vanholder R., De Smet R., 1999), в связи с чем в диете больных ХПН должны быть ограничены продук­ты с высоким содержанием аскорбиновой кислоты — предшественни­цы щавелевой кислоты: зеленые листовые овощи, ревень, чай, шоколад и свекла. Надо заметить, что адекватный диализ достаточно хорошо удаляет из организма щавелевую кислоту, и именно поэтому упомя­

нутая минерализация тканей наблюдается достаточно редко.

Нарастание в крови содержания органических фосфатов связано при уремии как с нарушением их выведения, так и с усиленным обра­зованием за счет катаболизма белков.

Индолы и фенолы относятся к группе связанных с белками ве­ществ, которые в каждом отдельном случае содержат гетерогенный

набор молекул, таких как р-крезол, индоксилсульфат, гиппуровая

кислота и гомоцистеин, которые тоже плохо выводятся при гемодиа­лизе.

Р-крезол является фенольным летучим соединением с низкой мо­лекулярной массой 106,1 Да, возникающим в результате разрушения белков бактериями кишечника и накапливающимся в крови при уре­мии (Niwa Т., 1993). Он сильно токсичен по отношению к гепатоцитам, а также способен нарушать поглощение клетками кислорода, связы­вание лекарственных препаратов с белками, рост клеток и проницае­мость их мембран (Vanholder R., De Smet R., 1999).

Установлено ингибиторное влияние индоксилсульфата на функцио­нирование эндотелия (Dou L. et al., 2004). Это же соединение, а также спермин и фенолы обладают нейротоксическим действием (D'Hooge R. et al., 2003). Фенол, кроме того, по данным A.Canalejo с соавт. (2003), обладает способностью вызывать резистентность к кальцитриолу кле­ток паращитовидных желез.

Одним из характерных лабораторных проявлений уремии являет­ся появление в крови микрочастиц эндотелиального происхождения, что считается показателем эндотелиальной дисфункции. В экспери­менте с инкубацией супернатанта человеческих эндотелиоцитов из пупочной вены с различными веществами в концентрациях, наблюда­емых при уремии, V. Faure с соавт. (2006) установили влияние р-кре- зола и индоксилсульфата на образование эндотелием этих частиц, чем и подтверждается альтеративное действие этих уремических токсинов на эндотелий сосудов.

Фенилуксусная кислота относится к связанным с белками соеди­нениям и при уремии, выявляясь в крови в высоких концентрациях,

угнетает Са² -АТФазу (Jankowski J. et al., 1998). Она же подавляет

^пР°ду^кЦию NO-синтазы, а поскольку окись азота способна предотвра­щать атерогенез и воспаление за счет подавления вызываемой в эндо- телиоцитах цитокинами экспрессии адгезивных молекул, то действие этой кислоты рассматривается как фактор более агрессивного течения атеросклероза в условиях ХПН (Cross J., 2002).

Известно, что из мочевины могут образовываться цианаты, которые

за счет реакции с N-терминальной группой многих белков способны

ингибировать многие ферменты, однако реальное существование ци­анистых соединений в крови при уремии в значимых концентрациях нуждается в подтверждении.

К сожалению, на сегодняшний день это практически вся информа­ция о токсических свойствах многочисленных веществ, которые на­капливаются или появляются в крови при уремии. Новые биохи­мические технологии, в частности, анализ белков, обеспечат в даль­нейшем идентификацию этих веществ и определение степени их токсичности и характера воздействия на ткани.