Введение

Современные возможности синтетической химии, биотехнологии, развитие ряда биологических и медицинских дисциплин спо­собствовали внедрению в медицинскую практику огромного количества лекарственных препаратов.

Увеличение количества лекарственных средств, используемых в ме­дицинской практике, повлекло за собой рост нежелательных явлений, связанных с их применением. Вот только некоторые данные, опублико­ванные в 2000 г. [14]. В США вследствие развития нежелательных по­бочных реакций ежегодно госпитализируется от 3,5 до 8,8 млн. больных и 100-200 тыс. больных погибает от осложнений, связанных с примене­нием лекарств. Подобное положение отмечается и в других странах. Экономические затраты, связанные с лекарственными осложнениями, составляют в США около 76,6 млрд. долл, в год. Расходы, связанные с госпитализацией пациентов, у которых возникли побочные реакции на лекарства, в Германии составляют 588 млн. долл, в год. Не лучшая си­туация и в других странах, включая Россию.

Все это делает необходимым проведение всестороннего изучения безвредности потенциального фармакологического вещества в экспе­риментах на животных до того, как препарат будет предлагаться в каче­стве лечебного или профилактического средства для применения у лю­дей.

Использование физиологических, фармакологических, биохи­мических, гематологических, патоморфологических и других методов исследования в опытах на животных позволяет оценивать токсические свойства препарата и с определенной долей вероятности прогнозиро­вать степень безопасности его применения в клинике.

Впервые правила, в которых детально регламентирован порядок проведения на экспериментальных животных токсикологических ис­следований химических веществ, предназначенных для клинических испытаний в качестве лекарств, были опубликованы в 1979 г. Управле­нием по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и меди­каментов (FDA) министерства здравоохранения, просвещения и соци­ального обеспечения США. Этими правилами, известными как GLP (добротная лабораторная практика), руководствуется большинство стран мира при создании новых лекарственных препаратов. Аналогич­ные правила созданы и в нашей стране.

В настоящее время необходимость проведения токсикологических исследований на животных перед первым испытанием новых лекарств на людях закреплена в Хельсинкской Декларации. Все виды токсиколо­гических исследований, включающие в себя оценку общей токсичности, генотоксичности, эмбриотоксичности и канцерогенной активности, а также влияние на репродуктивную способность, приводятся в различ­ных инструкциях, разработанных Европейским Комитетом по готовым лекарственным средствам (СРМР) и Международной Конференцией по гармонизации (ICH) [140, 124]. В Федеральном законе Российской Фе­дерации "О лекарственных средствах" также предусмотрено обязатель-

ное изучение безопасности лекарственных средств на животных до на­чала клинических испытаний [156].

Ценность токсикологических исследований на животных опре­деляется возможностью устанавливать зависимость между дозой вво­димого вещества и эффектом, изучать эффекты, которые невозможно или сложно исследовать у человека, например, изменения структуры внутренних органов с использованием гистологических методов, влия­ние препаратов на внутриутробное развитие плода, возможное мутаген­ное или канцерогенное действие.

До проведения первых исследований на людях безопасность препа­рата для добровольцев или пациентов на этапе клинических испытаний оценивается по результатам изучения токсичности при однократном и длительном введении препарата экспериментальным животным. Чем полнее и тщательнее будут проведены токсикологические исследования на животных, тем меньший риск развития нежелательных эффектов у людей.

В нашей стране существуют Методические указания по изучению всех видов токсичности, которые определяют минимум исследований, необходимый для решения вопроса о возможности проведения клини­ческих испытаний. Однако Методические указания по оценке общей токсичности потенциальных лекарственных препаратов представляют собой схему изучения и не могут охватить всей широты и глубины ток­сикологических исследований, позволяющих прогнозировать развитие нежелательных эффектов в клинике.

Проводя токсикологические исследования на экспериментальных животных, исследователь не только выявляет органы, наиболее чувст­вительные к различным дозам препарата, но и определяет характер из­менений, происходящих в них, их значимость и обратимость.

На токсичность препарата могут оказывать существенное влияние патологические процессы, для лечения которых данный препарат пред­назначен, сочетанное применение его с другими лекарствами и многие другие факторы. Создание новых лекарственных форм известных пре­паратов с использованием различных вспомогательных веществ или биологически активных добавок может привести к изменению токсич­ности уже известного фармакологического препарата, поэтому токсико­логическое изучение таких препаратов является необходимым.

Таким образом, токсикологические исследования очень объемны и многогранны. Наиболее значимые аспекты изучения общей ток­сичности лекарственных средств, иллюстрированные конкретными примерами собственных исследований и данных литературы, изложены в настоящей книге.