Модели на основе введения ротенона

Первая модель БП на животных была создана с применением ротенона, широко используемого в сельском хозяйстве в качестве инсектицида и пестицида (Betarbet et al., 2000b). Ротенон за счет высокой липофильности легко проникает через гематоэнцефалический барьер и клеточные мембраны, ингибируя в нейронах I комплекс дыхательной цепи, что приводит к нарушению окислительного фосфорилирования в митохондриях (Schuler, Casida, 2001), а также подавляя полимеризацию тубулина и деполимеризацию микротрубочек (Brinkey et al., 1974).

Введение ротенона в больших дозах по острой схеме приводит к дегенерации не только ДА-ергических нейронов нигростриатной системы, но и нейронов в других областях мозга (Heikkila et al., 1985; Ferrante et al., 1997; Rojas et al., 2009). При этом погибают 29% холинергических нейронов ядра моста, что сопровождается снижением плотности транспортера серотонина в стриатуме на 35%. Также погибают и 26% норадренергических нейронов голубого пятна, и мотонейроны спинного мозга (Hoglinger et al., 2003; Lapointe et al., 2004; Samantaray et al., 2007). При этом отсутствует линейная зависимость числа погибших нейронов от дозы токсина, так же как и степень повреждения ДА-ергической системы в ответ на введение ротенона не коррелирует с выраженностью двигательных нарушений у животных, в отличие от МФТП-индуцированных моделей (Fleming et al., 2004). С другой стороны, при хроническом введении ротенона в яремную вену с помощью минипомпы была показана селективная дегенерация ДА-ергических нейронов (Betarbet et al., 2000b). Учитывая то, что ротенон ингибирует I комплекс дыхательной цепи митохондрий во всех нейронах, деградация только нигростриатной системы предполагает более высокую чувствительность нигростриатных ДА-ергических нейронов к повреждающим факторам (Tieu, 2011).

Важной позитивной характеристикой моделей БП на основе ротенона с точки зрения моделирования БП является то, что этот токсин вызывает образование внутриклеточных скоплений, содержащих а-синуклеин и убиквитин (Sherer et al., 2003;

Hoglinger et al., 2003). Напротив, существенным недостатком этой модели является ее плохая воспроизводимость (Hoglinger et al., 2003; Fleming et al., 2004; Lapointe et al., 2004; Zhu et al., 2004), что существенно затрудняет и ограничивает ее использование.

1.1.