Модели на основе введения параквата

Эпидемиологические исследования показали, что длительное воздействие параквата - одного из наиболее широко распространенных гербицидов, повышает риск развития БП у человека (Liou et al., 1997; Shimizu et al., 2001; McCormack et al., 2002).

Данные об эффекте параквата на ДА-ергические нейроны довольно противоречивы, особенно, учитывая то, что он обладает низкой специфичностью к ДАТ (Richardson et al., 2005). В одних работах были показаны нарушения двигательной функции и гибель ДА-ергических нейронов после введения параквата мышам (Brooks et al., 1999; McCornack et al., 2002). Однако не было обнаружено дегенерации нейронов, которые экспрессируют у-аминомасляную кислоту, глутаматерги- ческих нейронов и ДА-ергических нейронов вентро-тегментальной области после введения параквата. Природа такой довольно высокой специфичности остается не ясной (Richardson et al., 2005). Другие исследователи при использовании параквата не обнаружили ни изменений в двигательной функции, ни гибели ДА-ергических нейронов, хотя в последующих своих исследованиях показали, что происходит деградация нигростриатной системы (Thiruchelvam et al., 2000a,b; McCormack et al., 2002). Однако даже в тех работах, где была показана дегенерация ДА-ергических нейронов нигростриатной системы, не было обнаружено изменений в уровне ДА в стриатуме (Thiruchelvam et al., 2000b; McCormack et al., 2002).

Эффект параквата усиливается фунгицидом манебом - этилен-бис-дитиокар- баматом марганца, который предположительно влияет на активность антиоксидантных ферментов (Grosicka-Maciag et al., 2013). Совместное применение параква- та и манеба приводит к более выраженной дегенерации ДА-ергических нейронов нигростриатной системы и нарушению двигательной функции (Thiruchelvam et al., 2000a,b). При этом было показано статистически недостоверное снижение концентрации ДА в стриатуме на 20%. До сих пор не ясно, как столь незначительное снижение уровня ДА в стриатуме может быть причиной нарушений двигательной функции животных. Вероятно, наблюдаемые при этом изменения локомоторики связаны с токсическим влиянием параквата на легкие (Clark et al., 1966; Smith, Heath 1976; Cicchetti et al., 2005; Saint-Pierre et al., 2006).

Привлекательностью параквата как токсина для моделирования БП является индуцированная им агрегация а-синуклеина в ДА-ергических нейронах ЧС, что характерно для патогенеза БП (Manning-Bog et al., 2002; Fernagut et al., 2007; Mak et al., 2010). Несмотря на это, паракват вряд ли стоит использовать для моделирования паркинсонизма на животных, поскольку он не вызывает выраженного эффекта на уровень ДА в стриатуме.

2.3.