Механизмы ингибирования синтеза дигидрофолиевой кислоты сульфаниламидными препаратами

Открытие фолиевой кислоты позволило глубже понять меха­низм действия сульфаниламидных препаратов в качестве анта­гонистов ПАБ. Птероилглутаминовая кислота — ярко-желтое вещество, выделенное из печени, дрожжей, листьев и бактерий, предупреждающее малокровие у позвоночных, было названо фолиевой кислотой [Waller et al., 1948].

Бактерии используют ПАБ только для превращения ее в 7,8-дигидрофолиевую кислоту [Griffin, Brown, 1964]. Так бакте­рии Е. coli участвуют в конденсации ПАБ или пара- амино- бензоилглутаминовой кислоты с 2-амино-4-гидроксиметил-7,8- оксоптеридином (9.21) (точнее его 6-пирофосфатом), что приво­дит к образованию дигидроптероиновой (или дигидрофолиевой) кислоты [Jaenicke, Chan, 1960]. Эту реакцию катализирует фер­мент дигидрофолатсинтетаза, которую конкурентно ингибируют сульфаниламидные препараты. Из бактерий Lactobacillus planta- rum [Shiota et al., 1969a] были выделены кв а чистых фермента, ответственные за этот синтез. Первый из них катализирует этерификацию птеридина (9.21) в его 6-пирофосфорил производ­ное. Второй оказался дигидрофолатсинтетазой, обнаруженной ранее G. Brown (1962). Второй фермент также был выделен из нескольких штаммов Pneumococcus, причем было установлено, что его ОММ равна 90 000, а коферментами служат АТФ и Mg²+ [Ortiz, 1970].

ЗО

Таблица 9.2. Конкурентное и неконкурентное ингибирование ПАБ [Lam- pen, Jones, 1946]

Производное птеридина — промежуточное соединение в биосинтезе фолиевой кислоты

(9.21)

Сульфаниламиды не ингибируют действие птероиновой и фолиевой кислот (а также их 7,8-дегидропроизводных).

Образование фолиевой кислоты в культуре Е. coli также инги­бируется сульфаниламидами [Muller, 1944].

Подобное ингибирование ферментов сульфаниламидами, по- видимому, составляет основу терапевтического действия этих препаратов. Однако в некоторых экспериментах взаимодействие стрептоцида с птеридиновым интермедиатом (9.21) приводило к образованию устойчивого комплекса. Так, например, при выдер­живании фермента Брауна в термостате в течение 2 ч в бескле­точной системе, содержащей стрептоцид, ингибирующее дейст­вие последнего не удалось снять с помощью ПАБ; в растущих клетках такой эффект не наблюдали [G.

Из всех реакций, катализируемых фолиевыми кислотами, синтез тимина наиболее чувствителен к недостатку этих кислот (разд. 9.3.2), хотя в некоторых микроорганизмах первым инги­бируется синтез пуринов. Из данных, приведенных в табл. 9.2, можно видеть, что тимин способен подавлять противострепто- кокковую активность сульфазина, причем его действие является почти неконкурентным. Не удивительно, что при этом требуется большое количество тимина, так как тимин — не катализатор (подобно ПАБ и фолиевой кислоте), а компонент клетки и по­требность в нем увеличивается по мере роста клетки.

Действие лекарственных препаратов — антагонистов ПАБ на большинство видов патогенных бактерий и простейших не снимается с помощью фолиевой кислоты и ее производных, так как они не способны проникать в эти микроорганизмы.

9.3.2.