Роль фолиевой кислоты и других птеридинов

Как было показано выше, производные фолиевой кислоты играют ключевую роль в биосинтезе пуринов и пирймидинов. Эти птеридины представляют собой коферменты, ответственные за включение атомов углерода в положения 2 и 8 в молекулах пуринов и за введение метильной группы в молекулу уридина при синтезе тимидина (4.1,6).

фаниламидных препаратов в низких концентрациях в культу­ральной жидкости накапливается рибонуклеотид 4-аминоими- дазол-5-карбоксамида (9.22). Это соединение является полупро­дуктом биосинтеза инозиновой кислоты (9.23), из которой образуются все пурины.

Коферменты образуются из дигидрофолиевой кислоты (9.20), которая превращается в тетрагидрофолиевую кислоту под дей­ствием фермента дигидрофолатредуктазы [Osborn, Freeman, Huennekens, 1958]. Тетрагидрофолиевая кислота затем модифи­цируется различными заместителями, содержащими один атом углерода. Роль кофермента, обеспечивающего введение атома С-2 в пурины, т. е. формилирования риботила (9.22) с образо­ванием инозиновой кислоты (9.23), играет №°-формил-5,6,7,8- тетрагидрофолиевая кислота. На более ранней стадии введения атома С-8, т. е. формирования риботида, в результате которого (в конечном счете) образуется риботид соединения (9.22), уча­ствует тот же фермент, а не Ы⁵,Н¹⁰-метенилтетрагидрофолиевая кислота (9.24), как полагали ранее. Коферментом, обеспечиваю­щим введение метильной группы в молекулу уридиловой кисло­ты, т. е. образование тимидиловой кислоты, является N⁵,N¹⁰-Me- тилентетрагидрофолиевая кислота (9.25), которая ответственна также за взаимопревращения двух аминокислот — серина и глицина. Метилирование уридилата с образованием тимидила- та происходит под действием тимидилатсинтетазы (ОММ 67 ООО). Синтез метионина и катаболизм гистидина также катализиру­ются птеридиновыми коферментами, каждый из которых дейст­вует совместно со специфичным апоферментом.

В природе биологически активные птеридины образуются при деградации гуанина (4.4) (в виде GTP), приводящей к по­лучению 2-амино-4-оксо-6-(5-О-трифосфо-Е)-рибозиламино)-5~ формиламинопиримидина (9.26) [Shiota et al., 1969b). Под дей­ствием фермента дигидронеоптеринтрифосфатсинтетазы (полу­чаемой из Lactobacillus plantarum) он циклизуется за счет образования связи между экзоциклическим атомом азота и ато­мом С² рибозы. Синтезированный таким образом дигидронеоп- терин 2-амино-7,8-дигидро-4-оксо-6-(П-эритро-1',2',3'-тригидрок- сипропил)-птеридин под действием фермента гидронеоптериналь- долазы (получаемой из бактерий Е. coli) выделяет гликолевый альдегид, а остаток 2-амино-4-оксо-6-гидроксиметил-7,8-дигидро- птеридин легко встраивается в молекулу фолиевой кислоты (разд. 9.3.1).

Участие птеридинов в метаболизме не ограничивается произ­водными фолиевой кислоты. Следует отметить, что наличие аминогруппы в положении 2 гетероцикла не имеет особого зна­чения для проявления биологической активности. Так, биосинтез витамина рибофлавина осуществляется через 6,7-диметил-2,4- дезокси-8-рибитилптеридин.

Биоптерин (9.27)— птеридин цвета слоновой кости, образу­ется в процессе биосинтеза у животных и широко распростра­нен в природе; его химическое название—Ь-эритро-2-амино- 6-(1,2-дигидроксипропил)-4-оксоптеридин. Исходным веществом для синтеза этого птеридина также является GTP. Восстанов­ленная форма 5,6,7,8-тетрагидробиоптерина служит кофактором, необходимым для ряда ферментов, использующих молекуляр­ный кислород для окисления фенилаланина в тирозин [Kaufman, 1964], тирозина в дофаминкарбоновую кислоту (3.43,6), трипто­фана в 5-гидрокситриптофан, а также, возможно, и при синтезе меланина. Этот кофактор использует молекулярный кислород. Его применяют в клинике при лечении одного из видов кетону- рии у детей [Cederbaum, 1979]. Тетрагидробиоптерин улучшает состояние больных при паркинсонизме [Narabayashi, 1982].

Птеридин считают основным рецептором электронов, высво­бождающихся под действием света в процессе фотосинтеза [Fuller et al., 1971]; предполагают также, что птеридин, содер­жащийся в глазах млекопитающих, защищает их от ослепляющего действия света [Cremer-Bartels, 1975]. Раковые клетки расщепляют биоптерин до неоптерина, концентрация которого в моче может служить показателем при диагностике рака [Rokos et al., 1980].

Другим важным природным птеридином является молибдо- птерин (9.28), кофермент ксантиндегидрогеназы, альдегидокси- лазы, нитратредуктазы, сульфитоксидазы и, видимо, других фер­ментов, для действия которых необходимо наличие молибдена и железа [Johnson, Rajagopolan, 1982]. Ксантоптерин — колим- фокин (разд. 5.2), ингибирует размножение лимфоцитов [Ziegler et al., 1983].

Химия и биология птеридинов см. Blair (1983).

Химия птеридинов во многих отношениях необычна, главным образом из-за наличия в их молекулах четырех двоесвязанных атомов азота, обладающих сильно выраженными электроноак­цепторными свойствами, вследствие чего нарушается аромати­ческий характер этих соединений.

Для птеридинового кольца характерна тенденция к кова­лентному присоединению молекулы воды по двойной связи да­же при комнатной температуре, например, ксантоптерин (разд. 2.5.1) [Albert, 1967, 1976]. Несколько легче происходит присоединение таких веществ, как ацетон, кетокислоты и мер­каптаны. Еще одна особенность птеридинов и некоторых других азотсодержащих гетероциклов заключается в понижении их растворимости в воде за счет эффектов заместителей, способ­ных к образованию внутри- или межмолекулярных водородных связей (например, —NH2 или —NH—С = О группы) [Albert, Brown, Cheeseman, 1952]. У природных птеридинов обнаружена

и количественно охарактеризована выраженная способность к хелатообразованию [Albert, 1953].

Биохимия фолиевой кислоты и родственных ей птеридинов см. Blakley (1969).

9.3.3.