РОЗДІЛ 4. СИНТЕТИЧНІ АНТИБАКТЕРІАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ

До синтетичних антибактеріальних препаратів, які широк використовуються в сучасній педіатричній практиці, належаті фторхінолони, нітроімідазоли, нітрофурани, сульфаніламід і ко-тримоксазол, нітроксолін, діоксидин, декаметоксин, деяі інші сучасні препарати для місцевого застосування з бактери цидною, антисептичною та комбінованою дією.

З впровадженням в медичну практику антибіотиків уваг лікарів до синтетичних антибактеріальних препаратів знач но ослабла, а сфера їх застосування невиправдано звузилася Натомість широке і не завжди обґрунтоване використанню антибіотиків призвело до негативних наслідків, зокрема д< значного поширення госпітальних інфекцій та полірезистент них до антибіотиків штамів бактерій. Зауважимо, що ці неба жані явища спостерігаються і сьогодні, незважаючи на значниі арсенал антибіотиків різних груп, захищених від різноманітний ферментів мікроорганізмів, що інактивують дію антибіотиків.

Досить актуальним є пошук сучасних антибіотиків, які

б ефективно боролися з анаеробною інфекцією. Важливим в комплексній терапії гнійно-запальних процесів в організмі хворої дитини може бути використання антисептичних засо­бів місцевої дії для санації локальних вогнищ інфекції. Сучасні антисептичні засоби місцевої дії бактерицидно діють на мік­рофлору, резистентну до антибіотиків. Після їх застосування значно знижується кількість збудників у вогнищі інфекції, що сприяє зниженню їх вірулентності та неспроможності підтри­мувати гнійно-запальний процес у зв’язку з незначною підпо- роговою інфікуючою концентрацією або досягненням повної санації вогнища інфекції.

3 група - «нові» або «респіраторні» фторхінолони з підвиМ щеною активністю щодо грам позитивних (утому числі пневмої коків) і атипових збудників (левофлоксацин, спарфлоксацин); І

4 група - «нові» або «респіраторні» фторхінолони з під! вищеною активністю щодо грам позитивних, атипових ті анаеробних збудників (моксифлоксацин, гатіфлоксацин} геміфлоксацин).

Спектр антибактеріальної дії. Фторхінолони вважають­ся антимікробними препаратами з найбільшою активністю щодо аеробних грамнегативних і грампозитивних бактерій:' Ps. aeruginosa, Haemophilus influenzae, Klebsiella spp., Proteus spp., Morganella morgani, Escherichia coli, Shigella spp., Salmonella spp., Neisseria meningitidis. Препарати активні щодо багатьох штамів Staphylococcus spp. (продукуючих і непродукуючих пеніціліна-' зу), деяких штамів Enterococcus spp. До цих препаратів помір­но чутливі стрептококи (Streptococcus pyogenus та Streptococcus agalactice), Streptococcus Pneumoniae, M. tuberculosis, а також Legionella spp., Mycoplasma spp., Chlamidia spp. «Нові» фторхі­нолони (3 і 4 генерації) порівняно з «класичними» мають біль­шу активність щодо грампозитивних бактерій, насамперед Streptococcus Pneumoniae, а також активніші щодо внутрішньо­клітинних атипових збудників (Chlamidia pneumoniae et psittaci, Micoplasma pneumoniae, Legionella spp.).

Вторинна (індукована) бактеріальна резистентність до фторхінолонів зустрічається рідко, немає плазмідо-обумовленої

Моксифлоксацин є активним відносно неспороутворюючів анаеробів, у т.ч. B.fragilis, поступається ципрофлоксацину® активності відносно Ps. aeruginosa. Не має фототоксичностІІ менше за інші хінолони впливає на довготривалість інтервалу Q - Т. Геміфлоксацин близький до моксифлоксацину, але ДІЛ вираженіше на грам(-) флору та є найактивнішим серед фторі хінолонів відносно Str.pneunwniae.

Фармакодинаміка. Більшість фторхінолонів мають бактві рицидну дію. Механізм її ґрунтується на тому, що ці препарати порушують синтез ДНК у клітинах-бактеріях шляхом блоку*! вання ферменту ДНК-гірази (топоізомерази II ). Цей фермент бере участь у процесах реплікації, генетичної рекомбінації і реї парації ДНК. У разі його блокування порушується генетичний код бактерій, що призводить до їх загибелі.

Останнім часом виявлений ще один механізм бактерициді ної дії “нових” фторхінолонів - блокування дії не лише ДНК- гірази, але й бактеріальної ДНК-топоізомерази IV, яка функціо­нує координовано з ДНК-гіразою, беручи участь у загальному процесі реплікації ДНК.

Фармакокінетика. Основними фармакокінетичними властивостями фторхілонів є добре всмоктування з травного тракту та проникнення в усі тканини і біологічні рідини орга­нізму. їжа може сповільнювати всмоктування хінолонів, але не впливає на їх переважно високу біодоступність. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 1-5 години піс­ля прийому їжі. Біодоступність фторхінолонів досить висока: у моксифорксацину вона становить 86-91,8%, у пефлоксацину та офлоксацину - 95-99%, у левофлоксацину та гатіфлоксацину

• з боку ЦНС: безсоння або сонливість, головний біль, afl паморочення, парастезії, тремор, судоми (дуже рідко); d

• алергічні реакції: кропив’янка, фотосенсибілізацій ангіоневротичний набряк.

Рідше виникають наступні ускладнення:

• з боку опорно-рухового апарату: артралгії та ар троііатіш міалгії, тендовагініти;

• з боку серця: подовження інтервалу QT на ЕКГ.

При появі болів у сухожиллях слід припинити приймати препарат і забезпечити спокій ураженому суглобові до зник! нення симптомів.

В/в вводити лише крапельно.

Найбільш частими небажаними реакціями при викорисі танні фторхінолонів є симптоми з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювота, діарея, біль у животі, зміни смаку), у більшості випадків дані симптоми слабко виражені та не потре! бують відміни лікування. Найменшу частоту небажаних реак- цій (з усіх фторхінолонів) з боку ШКТ в контрольованих клі­нічних дослідженнях I-IV фази відмічають при використанні офлоксацина та левофлоксацина.

Реакції з боку центральної нервової системи (ЦНС) харак-' терні для всіх препаратів цього класу, але вони проявляються нечасто (5-8%). Реакції з боку ЦНС проявляються частіше го-| ловним болем, головокружінням, сонливістю, порушенням сну (розвиваються в перші дні прийому препарату, та зникають піс­ля відміни препарату); судоми описані значно рідше, виникають; на 3-4 день лікування, в основному у хворих, які мають прово­куючі фактори: епілепсія в анамнезі, мозкова травма, гіпоксія, літній вік, суміжне призначення з теофіліном та нестероїдними протизапальними препаратами.

Фторхінолони викликають під дією сонячних променів або УФ-променів фототоксичні реакції. Це пов’язано з фотодеграда-

о

NJ

Продовження табл. 4.1.1

УУоДЬаивич ямб*.

- Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (насамперед S. pyogenesl E. Faecalis), Corynebacterium spp.-, 3) патогенні гриби - Candida albicans, Microsporum spp., Trichophyton spp; 4) деякі найпростіші

- Trichomonas vaginalis, Lamblia intestinalis, Entamaeba hystolyticai Фурагін проявляє сильнішу активність, ніж деякі антибіоти­ки, щодо Escherichia coli, Aerobacter aerogenes, Bact. Citrovorum,' Proteus mirabilis, Proteus morgani. Відносно Staphylococcus spp., Escherichia coli, Aerobacter aerogenes, Bacteria Citrovorum, Proteus mirabilis, Proteus morganii, у порівнянні з іншими нітрофуранаЧ ми фурагін розчинний (фурасол) активніший.

Нова розчинна форма нітрофуранів - Фурамаг (фуразидийі К) - комплексна сполука фурагіну розчинного (фуразидин) та магнію карбонату основного у співвідношенні 1:1, має широкий спектр антибактеріальної дії. Препарат активний відносно грам негативних та грам позитивних мікро організмів: стафілакоків, Enterobacter aerogenes, Citrobacter, Proteus mirabilis, Morganella morganii, а найбільшу активність проявляє щодо E.Coli.

Фармакокінетика. Більшість нітрофуранів після прийо­му всередину досить добре всмоктуються, але біодоступність препаратів коливається від 50% до 90-95%. Швидко виводять­ся з організму, період напіввиведення становить не більше однієї години. Терапевтичний рівень препаратів (концентра­ції, що значно перевищують мінімально пригнічуючі) досяга­ється лише в сечі або в кишковому вмісті. Так, фуразолідон інтенсивно метаболізує в організмі, у незміненому вигляді в сечі виявляється в межах до 5% від прийнятої дози. Цей нітро- фуран має основне значення для лікування кишкових інфек­цій. Високі концентрації фуразолідону в кишечнику пов’язані з тим, що він після прийому всередину виводиться із жовчю, хальних ферментів мікробних клітин.

При застосуванні нітрофуранів не слід вживати алкоголі під час лікування та протягом 4-х днів після відміни препарат ту (дисульфірамоподібні реакції). Фуразолідон, як інгібітор мої ноамінооксидази, при підвищених дозах у деяких хворих можі спричинити раптове підвищення артеріального тиску. З цієї я причини не слід призначати нітрофурани з симпатоміметикамії трициклічними антидепресантами. Не можна одночасно застої совувати фуразолідони з препаратами, які мають нейротокси«Я ну та гепатотоксичну дію.

У поєднанні з антибіотиками фурагін розчинний (фурасолі виявляє виражений синергізм, але випадків його передозуванм не спостерігалось.

Не рекомендується одночасне призначення кислот (в томя числі аскорбінову кислоту та інші препарати, які підкислюють сечу, наприклад, хлорид кальцію) з фурамагом оскільки підви­щується ризик токсичних явищ. Також не слід застосовувати цей препарат одночасно з ристоміцином, левоміцетином, сульфані- ламідами, тому що можливий ризик пригнічення кровотворно!

системи.

Показання для застосування нітрофуранів. Нітрофу­рани застосовуються при неускладнених інфекціях сечови­відних шляхів, гострих кишкових інфекціях, протозойних ін­фекціях (трихомоноз, лямбліоз, кишковий амебіаз). Але при протозойних інфекціях нітрофурани менш ефективні, ніж препарати групи нітроімідазолів. Фурагін розчинний (фура- сол) широко рекомендують для місцевого призначення, як протимікробний та антисептичний засіб при гострих і хроніч­них інфекційно-запальних захворювань ротової порожнини та глотки (стоматит, пародонтит, кандидоз) ангіна, фарингіт, гінгівіт, назофарингіт.

вищення температури тіла) частіше у хворих похилого віку, Щ(| зникають після відміни препаратів;

2) реакції з боку нервової системи у вигляді запаморочень! сонливості та втомлюваності, головного болю; виникненні! полінейропатій (поколювання, печія шкіри обличчя, м’язова слабість);

3) гематологічні реакції (гранулоцитопенія, лейкопенія! анемія, зниження агрегації тромбоцитів, дуже рідко - гемолії тична анемія).

Ризик побічних реакцій збільшується при недостатності функції нирок і печінки, одночасному застосуванні із препараї тами, які блокують канальцеву секрецію. Ризик гематологічних реакцій збільшується при одночасному застосуванні з препараї тами, що пригнічують кровотворення, та, особливо, у хворих з дефіцитом глюкозо-6-фосфатдегідрогенази. Нітрофурани про^ типоказані дітям першого місяця життя у зв’язку з недостатнім віковим розвитком ферментних систем та високим ризиком розвитку гемолітичної анемії. Малотоксичним препаратом з групи нітрофуранів на даний час вважаються фурамаг та фура* сол (табл. 4.2.1).

298 І РОЗДІЛ 4. СИНТЕТИЧНІ АНТИБАКТЕРІАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ