РОЗДІЛ 5. ПРОТИГРИБКОВІ МЕДИКАМЕНТОЗНІ ЗАСОБИ

Протигрибкові препарати (антимікотики) - великий клас різних хімічних сполук, що володіють специфічною активністю по відношенню до патогенних грибів. Антимікотики можуть бути природнього походження, або отримані шляхом хімічного синтезу.

Протигрибкові препарати поділяють на декілька груп в залежності від хімічної структури, особливостей клінічно­го застосування та спектру активності. Залежно від хімічної структури виділяють полієни, азоли, алліламіни, ехіноканді- ни, а також препарати різних хімічних груп. На сьогоднішній день протигрибкові препарати випускають у вигляді таблеток, кремів, гелів, розчинів для внутрішньовенного введення та зо­внішнього застосування.

Існує класифікація протигрибкових препаратів за призна­ченням для клінічного застосування:

• препарати для лікування глибоких (системних) мікозів;

• препарати для лікування епідермофітії і трихофітій;

• препарати для лікування кандидозів.

Розподіл антимікотиків на засоби для системного та місце­вого застосування є умовним, оскільки більшість протигрибко­вих засобів для перорального застосування мають форми ви­пуску для місцевого використання в дерматології.

Поліени мають найширший спектр протигрибкової активі ності in vitro серед антимікотиків. Амфотерицин В при сис­темному застосуванні активний відносно більшості дріжджо- подібних, міцеліальних і диморфних грибів. При місцевому застосуванні поліени (ністатин, натаміцин) діють переважно на Candida spp. Поліени активні щодо деяких найпростіших - Trichomonas (натаміцин), Leishmani і Amoeba (амфотери­цин В).

Всі поліени практично не всмоктуються з ШКТ при при­йомі всередину, з поверхні неушкодженої шкіри і слизових обо­лонок при місцевому застосуванні.

Спільними побічними системними ефектами полієнів при прийомі всередину є: нудота, блювання, діарея, біль у животі, а також алергічні реакції; при місцевому використанні - роздра­тування і відчуття печіння шкіри.

У 80-ті роки минулого сторіччя був розроблений ряд нових ЛЗ на основі амфотерицину В - ліпід-асоційовані форми амфо­терицину В (ліпосомальний амфотерицин В - амбізом, ліпідний комплекс амфотерицину В - абелсет, колоїдна дисперсія амфо­терицину В - амфоціл), які в даний час впроваджуються в клі­нічну практику. їх відрізняє істотне зниження токсичності при збереженні протигрибкової дії амфотерицину В.

Амфотерицин В - використовується при тяжких прогре­суючих загрозливих для життя грибкових інфекціях, дисемі- нованих формах кандидозу, інфекціях черевної порожнини, перитоніті, грибковому сепсисі. Він ефективний при крипто- козі, північноамериканському бластомікозі, дисемінованих формах кандидозу, кокцидіомікозу, гістоплазмозу, мукорміко- ку (фікомікозу), викликаного штамами роду Mucor, Rhizopus, Absidia, Entomophthora, а також Basidiodolus sporotrichosis (Sporotrichium schenckii), аспергильозу (Aspergillus fumigatus).

при цьому ліпосоми забезпечують інтактність ЯЗ по відношеї ню до нормальних тканин. емн •'•п.і-яСІ

Ліпосомальний амфотерицин В створює більш високі ко центрації в крові, ніж звичайний амфотерицин В, практичної! проникає в тканину нирок, володіє більш вираженими кум лятивними властивостями, період напіввиведення в середні му становить 4-6 днів, при тривалому використанні можли збільшення до 49 днів. Небажані реакції (анемія, лихоман озноб, гіпотензія, нефротоксичність), в порівнянні зі стандарті ним препаратом, виникають рідше.

Ністатин - протигрибковий антибіотик з групи полієнів, активний відносно грибів роду Candida та Aspergillus. Практична не всмоктується в ШКТ, зі шкіри та слизових оболонок. Основна маса препарату при прийомі per os виділяється з калом. г. :. -J Показання до застосування: кандидоз шкіри, кишечника, порожнини рота і глотки; профілактика і лікування кандидозій ШКТ, що виникають при тривалому лікуванні антибіотиками! тетрациклінового і пеніцилінового ряду; профілактика канди- дозів у післяопераційному періоді при хірургії шлунково-кишг кового тракту.

Протипоказання: гіперчутливість до препарату. ■ Побічна дія: алергічні реакції, нудота, блювання, біль у жи­воті, озноб, діарея.. ' І ^! |J

Леворин (на даний час препарат не зареєстрований в Україні) - найбільш активний відносно Candida albicans та най­простіших (Trichomonas, Leishmani і Amoeba). При гіпертрофії передміхурової залози знижує дизуричні явища, іноді зменшує розміри аденоми. ■ ■ ■.. »•. •. : ня в практику ітраконазолу, втратив своє значення, зважаючи на його високу токсичність і в даний час використовується в основному тільки для місцевого лікування мікозів.

Всі азоли мають однаковий механізм дії. Протигрибкова дія азолів, як і полієнових антибіотиків, обумовлена порушенням цілісності мембрани клітини гриба, але механізм дії інший: азо-| ли порушують синтез ергостеролу - основного структурного компонента клітинної мембрани грибів. Ефект пов’язаний з ін­гібуванням цитохром P-450-залежних ферментів, у т.ч. 14-аль-І фа-деметилази (стерол-14-деметілази), яка каталізує реакцію перетворення ланостерола в ергостерол, що і призводить до по­рушення синтезу ергостеролу клітинної мембрани грибів.

Азоли мають широкий спектр протигрибкової дії, нада­ють переважно фунгістатичний ефект.

Найширший спектр дії серед пероральних антимікотиків мають воріконазол і ітраконазол. Обидва відрізняються від інших азолів наявністю активності відносно цвілевих грибків Aspergillus spp. Воріконазол відрізняється від ітраконазолу висо­кою активністю щодо Candida krusei та Candida grabrata, а також більшою ефективністю проти Fusarium spp. і Pseudallescheria boydii.

Азоли, що застосовуються місцево, активні переважно від­носно Candida spp., дерматоміцетів (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton) і Malassezia furfur (син. Pityrosporum orbiculare). гальних засобів тим, що виводиться через нирки (переважно ■ незміненому вигляді - 80-90%).

Клотримазол, міконазол та деякі інші азоли погано абсори буються при прийомі всередину, у зв’язку з цим використовуй ються для місцевого лікування. Ці ЛЗ створюють в епідермісі і нижніх шарах шкіри високі концентрації, які перевершуюті МПК для основних патогенних грибів. Найбільш тривалий пс- ріод напіввиведення зі шкіри відзначається у біфоназолу (19-32 год). Системна абсорбція через шкіру мінімальна.

Вторинна резистентність грибів при використанні азолії розвивається рідко. Однак при тривалому застосуванні (на* приклад, при лікуванні кандидозного стоматиту та езофагіту у ВІЛ-інфікованих хворих на пізніх стадіях) до азолів поступово розвивається стійкість.

Загальновизнані показання до призначення азолів системі ної дії: кандидоз шкіри, включаючи інтертригінозний канди­доз (дріжджову попрілість шкірних складок у паховій області)! оніхомікоз, кандидозна пароніхія; кератомікози (висівковий лишай, тріхоспороз); дерматофіти, включаючи поверхневу три* хофітію гладкої шкіри обличчя, тулуба і волосистої частини голови, епідермофітію пахової області і стоп, мікроспорію; субі кутанні мікози (споротрихоз, хромомікоз); псевдоаллешеріози кандидозний вульвовагініт, кольпіт і баланопостит; кандидоз слизових оболонок порожнини рота, глотки, стравоходу і ки-і шечника; системний (генералізований) кандидоз, у т.ч.

коназолу зв’язуються з білками плазми крові. Об’єм розподі-¹ лу приблизно відповідає об’єму розподілу рідини в організмі. Флуконазол добре проникає в усі рідини організму, включаючи ліквор. Концентрація флуконазолу в слині і мокротинні відпо­відає концентрації в сироватці крові. У хворих із менінгітом грибкової етіології концентрація флуконазолу в лікворі складай приблизно 80% від сироваткової концентрації. У роговому шарі, епідермісі, дермі і секреті потових залоз досягаються концентра­ції, що перевищують сироваткові; флуконазол накопичується в роговому шарі шкіри, через 6 місяців після завершення терапії^ виявляється в нігтях. В грудному молоці визначається у тих са­мих концентраціях, що і в крові. Максимальний рівень в плазмі крові досягається протягом 0,5-1,5 годин, період напіввиведен- ня становить приблизно ЗО годин, що дозволяє застосовувати препарат 1 раз на добу, а при лікуванні вагінального кандидозу - одноразово. Флуконазол не метаболізується і виводиться го- ловним чином із сечею, близько 80 % - у не зміненому вигляді, приблизно 11 % - у вигляді метаболітів. Фармакокінетика флу­коназолу змінюється при зниженні функції нирок. Кліренс флу-^; коназолу пропорційний кліренсу креатиніну, тому у пацієнтів з нирковою недостатністю доза препарату повинна бути зменше­на. У новонароджених флуконазол виводиться повільно. В пер­ші два тижні життя препарат призначають у такій самій дозі, що і дітям старшого віку, але з інтервалом 72 годин. Дітям віком 2-4 тижні препарат вводять через 48 годин.

Флуконазол має фунгістатичну дію і активний щодо ба­гатьох патогенних грибків, таких як Candida spp.

Ітраконазол - синтетичний протигрибковий засіб, похід­ний тріазолу.

Ітраконазол всмоктується з ШКТ повністю. Прийом піс­ля їжі підвищує біодоступність. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 3-4 години, рівноважна кон­центрація (при призначенні 100-200 мг ітраконазолу 1-2 рази на добу) встановлюється через 1-2 тижні і складає 0,4 мкг/мл (через 3-4 години після останнього прийому препарату в дозі 100 мг 1 раз на добу); 1,1 мкг/мл або 2 мкг/мл (при прийомі в дозі 200 мг 1 або 2 рази на добу відповідно). Зв’язується з білками плазми крові на 99,8%. Проникає в тканини і органи (зокрема в піхву), виявляється у секреті сальних і потових залоз, накопи- фенадин, цізапрід, астемізол), що може викликати подовженні інтервалу Q-T на ЕКГ і небезпечні порушення серцевого рит му. Одночасне застосування флюконазолу з цими препаратам! протипоказане. При призначенні флюконазолу разом з вар фарином може збільшитись протромбіновий час. Флуконазої подовжує період напіввиведення пероральних гіпоглікемічни: засобів (похідних сульфанілсечовини), що підвищує ризик роз витку гіпоглікемії. При одночасному призначенні з гідрохлор тіазидом концентрація флюконазолу в плазмі крові зростав Флуконазол підвищує концентрацію фенітоїну в плазмі кро ві, тому слід відповідно зменшити дозу фенітоїну. Флуконазо; може підвищувати концентрацію циклоспорину в плазмі крові пацієнтів, які перенесли трансплантацію нирки, тому рекомен­дується контролювати концентрацію циклоспорину в сироват­ці крові при їх одночасному призначенні. Флуконазол підвищує концентрацію теофіліну в плазмі крові, що вимагає проведення моніторингу концентрації теофіліну в плазмі крові. Флуконазол може підвищувати концентрацію мідазолама в плазмі крові, що вимагає зниження дози вказаного препарату. Ріфампіцин при­скорює метаболізм флуконазолу, що вимагає підвищення дози флуконазолу.

Ітраконазол - синтетичний протигрибковий засіб, похід­ний тріазолу.

Ітраконазол всмоктується з ШКТ повністю. Прийом піс­ля їжі підвищує біодоступність. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 3-4 години, рівноважна кон­центрація (при призначенні 100-200 мг ітраконазолу 1-2 рази на добу) встановлюється через 1-2 тижні і складає 0,4 мкг/мл (через 3-4 години після останнього прийому препарату в дозі 100 мг 1 раз на добу); 1,1 мкг/мл або 2 мкг/мл (при прийомі в дозі 200 мг 1 або 2 рази на добу відповідно). Зв’язується з білками плазми крові на 99,8%. Проникає в тканини і органи (зокрема в піхву), виявляється у секреті сальних і потових залоз, накопи- сприйняття, гостра печінкова недостатність; шум у вухах, по< рушення зору; висип, мультиформна еритема, кропив’янка, фо^ тосенсибілізація, ексфоліативний дерматит; міалгія, артралгія| менструальні порушення, поллакіурія, нетримання сечі, ереи тильна дисфункція; алергічні реакції.

При одночасному застосуванні ітраконазолу та препаратів що індукують ферментні системи печінки (ріфампіцин, карба- мазепін та ін.), значно знижується біодоступність ітраконазолу} При одночасному застосуванні ітраконазолу з препаратами, ме­таболізм яких здійснюється за участю ензимів типу цитохрому Р450 (терфенадин, астемізол, цизапрід тощо), можливе поси­лення або подовження їх ефектів.

Воріконазол - триазол другого покоління, похідне флюко- назолу. Механізм дії воріконазолу пов’язаний з інгібуванням залежного від цитохрому Р450 14а-стерин-деметилірування{ головного ланцюга біосинтезу ергостерину у грибів.

Воріконазол швидко та майже повністю абсорбується при прийомі внутрішньо, а максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 1-2 години після прийому. Абсолютна біодооі тупність вориконазолу після перорального прийому становить.’ 96%. При багаторазовому прийомі воріконазолу разом з великою кількістю жирної їжі максимальна концентрація зменшуєтьсЯІ на 34%. Абсорбція воріконазолу не зменшується залежно від pH вмісту шлунку. Широко розподіляється в тканинах. Зв’язування з білками крові складає 58 %. Проникає у спинномозкову рідину. Відмічається значна індивідуальна варіабельність фармакокіне­тики воріконазолу. Воріконазол метаболізується в печінці, мен­ше 2% введеної дози виділяється у не зміненому вигляді з сечею. Більш 94 % виводиться протягом перших 96 годин, як при вну­трішньовенному, так і при пероральному введенні. Воріконазол метаболізується ізоформами цитохрому Р450, інгібітори або ін­дуктори цих форм можуть підвищувати або знижувати концен­трацію воріконазолу в плазмі крові.

но приймати з рідинами, що мають кислу реакцію. При при* йомі системних азолів не можна приймати астемізол, терфенаї дин, пімозид, цизаприд, хінідин, ловастатин і симвастатин. На можна використовувати азоли в таблетках вагітним і годуючим! жінкам.

Протигрибкові засоби групи алліламінів. Алліламіни - синтетичні антимікотики, які мають переважно фунгіцидну дію. На відміну від азолів, блокують більш ранні стадії синтезу ергостеролу. Механізм дії обумовлений інгібуванням ферменту скваленепоксидази, що каталізує разом зі скваленциклазою пе^ ретворення сквалену в ланостерол. Це призводить до дефіциту ергостерину і до внутрішньоклітинного накопичення сквалену* що викликає загибель гриба. Алліламіни володіють широким спектром активності, однак клінічне значення має тільки їх дія на збудників дерматомікозів.

Основними показами до використання алліламінів є дер­матомікози - грибкові захворювання нігтів, шкіри, волосся, лишаї. Тербінафін застосовують місцево і всередину, нафтифін - тільки місцево.

Тербінафін - це аліламін, що володіє широким спектром дії по відношенню до грибів, які викликають захворювання нігтів, шкіри, волосся, у тому числі дерматофітів. У низьких концентраціях виявляє дію до пліснявих і диморфних грибів. Показання до застосування: мікози волосистої частини голови, нігтів (оніхомікоз), лікування дерматомікозів гомілок, тулуба, стоп, у випадках, коли поширеність інфекції носить виражений характер і показаний пероральний прийом протигрибкових засобів. Для лікування різнобарвного лишаю тербінафін вико­ристовується тільки як засіб місцевого лікування, пероральний прийом при цьому захворюванні малоефективний.

Протипоказання: не рекомендують пацієнтам з активними, хронічними захворюваннями печінки і нирок, вагітним та жін­кам під час лактації, дітям у віці до 2 років.

на фоні застосування каспофунгіну алергічних реакцій (виси­пи, набряк обличчя, свербіж, відчуття жару, бронхоспазм) та анафілаксії.

Протигрибкові засоби інших груп. До протигрибкових препаратів інших груп відносяться засоби для системного (гри- зеофульвін, флуцітозін) та місцевого (аморолфін, циклопірокс) застосування.

Гризеофульвін - один з найперших антимікотиків природі нього походження; антибіотик, який продукується цвілевим грибом Репісіїїіит nigricans (griseofulvurn). Гризеофульвін ма« вузький спектр активності - ефективний тільки по відношен­ню дерматоміцетів (Epydermophyton, Trichophyton, Microsporum Achorionutn). Застосовується всередину при лікуванні важкий форм дерматомікозів, які погано піддаються лікуванню зовніш­німи протигрибковими засобами.

Показання до застосування: мікози волосся, шкіри, нігтів, мікроспорія волосистої частини, трихофітія, мікроспорія глад­кої шкіри, епідермофітія гладкої шкіри, оніхомікози, дерматомі­коз бороди і вусів, пахова епідермофітія.

Протипоказання: дитячий вік до 2-х років, період лактації і вагітність, гіперчутливість, порфірія, вовчакоподібний син­дром, злоякісні новоутворення, системні захворювання крові, органічні захворювання печінки і нирок.

Побічна дія: слабкість, підвищена стомлюваність, головний біль, запаморочення, безсоння, порушення координації рухів, периферична невропатія, дезорієнтація, сплутаність свідомості, парестезії кінцівок; гастралгія, нудота, блювання, кандидозний стоматит, діарея, гепатит; агранулоцитоз, лейкопенія грануло- цитопенія; алергічні реакції; фотосенсибілізація, мультиформ- на ексудативна еритема, вовчакоподібний синдром, токсичний епідермальний некроліз.

Гризеофульвін приймають внутрішньо, відразу після їжі або під час прийому їжі. Якщо пацієнт дотримується дієти з

border=0 id="Picutre 222" class="lazyload" data-src="/files/uch_group92/uch_pgroup226/uch_uch6936/image/image222.jpg">

їлиип С П

Продовження табл. 5.3