Исследованиясерий случаев

Исследование серий случаев - это изучение группы числен­ностью 10 пациентов и более с определенным заболеванием. Боль­шее число случаев позволяет оценить роль случайности, величину р и других статистических показателей, которые часто фигуриру­ют в исследованиях серий случаев, в отличие от описаний отдель­ных случаев.

Недостаток исследований серий случаев заключается в от­сутствии групп сравнения. Иногда это оказывается не принципи­альным, о чем свидетельствует следующий пример.

Пример. В период с июня 1981 г. по февраль 1983 г., спустя не­сколько лет после того как впервые был описан СПИД и определе­ны его признаки, ученые из Центра по контролю за заболеваниями собрали информацию о проживающих в США 1000 больных, у ко­торых симптомы соответствовали критериям диагностики этого заболевания. При этом были описаны демографические и поведен­ческие характеристики больных, а также осложнения.

Пневмоцистная пневмония была выявлена у 50% больных, сарко­ма Капоши - у 28%, а оба эти заболевания - у 8% больных; у 14% выявлены инфекции, отличные от пневмоцистной пневмонии; 94% больных отнесены к одной или нескольким из следующих групп: мужчины гомо- или бисексуалисты, лица, применяющие наркоти­ки внутривенно, уроженцы Гаити и больные гемофилией [5].

В этом исследовании отсутствовала контрольная группа, со­ставленная из лиц без СПИДа. Кроме того, некоторые критерии диагностики СПИДа были описаны позднее. Тем не менее, по­скольку наблюдавшиеся сопутствующие заболевания достаточно

редки у лиц без СПИДа и характеристики групп риска весьма вы­разительны, это сообщение прояснило представление о СПИДе и положило начало этапу более детального изучения его проявле­ний и факторов риска.

C другой стороны, если два признака часто встречаются вме­сте, то отсутствие группы сравнения может привести к ошибочно­му выводу.

Пример, Многие врачи объясняют боли в пояснично-крестцовой области выпячиванием одного или нескольких межпозвоночных дисков. В нескольких исследованиях серий случаев с помощью маг­нитно-резонансной томографии изучались анатомические особен­ности пояснично-крестцового отдела позвоночника при таких бо­лях. У большинства больных в межпозвоночных дисках имелись от­клонения от нормы, что подтверждало представление о роли пато­логии дисков в возникновении боли в пояснично-крестцовой обла­сти. Однако, как отмечалось в главе 3, такая же распространенность патологии дисков была установлена при магнитно-резонансной то­мографии у лиц, симптомы заболевания у которых отсутствовали. Это ставит под сомнение причинно-следственную связь между бо­лями в пояснично-крестцовой области и выпячиванием дисков, вы­являемым при магнитно-резонансной томографии [6].

Другой недостаток исследований серий случаев состоит в том, что они рассматривают клинические проявления и лечение болезни в группе, сформированной в определенный момент вре­мени, т.е. в когорте дожития (см. главу 6). Поэтому их нужно от­личать от когортных исследований или испытаний методов лече­ния, в которых исходная когорта пациентов с изучаемым заболе­ванием прослеживается в течение определенного периода для ре­гистрации исходов. Исследования серий случаев часто являются ретроспективными и это ограничивает их ценность для анализа прогноза или изучения причинно-следственных связей.

Исследования случай - контроль

Для того чтобы выяснить, действительно ли некоторый при­знак или возможная причина чаще встречаются у лиц с изучае­мым заболеванием, необходимо соблюдать ряд условий. Во-пер­вых, и это самое главное, кроме группы с изучаемым заболевани­ем должна присутствовать контрольная группа без заболевания. Во-вторых, число наблюдений должно быть достаточно большим, чтобы свести к минимуму вероятность случайного результата.

Рис. 10.1. Методика исследования случай - контроль

не зависит от других факторов и потому может считаться незави­симой причиной, при анализе данных нужно контролировать все другие существенные различия между группами.

Всего этого не могут обеспечить описания случаев и исследо­вания серий случаев. Этим условиям во многих ситуациях не удовлетворяют и когортные исследования, поскольку не позволя­ют накопить достаточное число наблюдений для устранения слу­чайности. Подобным требованиям отвечают исследования случай - контроль, в которых сравнивается распространенность предпо­лагаемого фактора риска (обычно называемого воздействием) в экспериментальной и контрольной группах.

Методика исследования

Принципиальный план исследования случай-контроль пред­ставлен на рис. 10.1. Сначала производится отбор группы пациен­тов с изучаемым заболеванием и сходной по остальным призна­кам группы лиц без этого заболевания. Затем исследователи рет­роспективно определяют частоту воздействия изучаемого факто­ра в обеих группах. Полученные данные позволяют рассчитать от­носительный риск развития заболевания в связи с изучаемым фактором.

Пример. Увеличивает ли прием нестероидных противовоспали­тельных препаратов риск развития заболевания почек? Такой во­прос был поставлен в исследовании случай - контроль [7]. Как оно выполнялось?

Во-первых, необходимо было определить, что понимается под забо­леванием почек и собрать достаточную по численности группу лиц с данной патологией. По понятным причинам поиск пациентов про­водился в специализированных клиниках, где сосредоточены по­добные больные.

Разумеется, отобранные случаи включали только больных, у кото­рых диагноз был установлен в процессе медицинского обследова­ния.

После того как случаи были отобраны и диагноз верифицирован, производился отбор группы контроля. Этот отбор происходил на основе сформулированной цели исследования. Она такова: устано­вить, чаще ли больные с почечной недостаточностью получали в прошлом нестероидные противовоспалительные препараты, чем па­циенты сходной группы без заболевания почек.

Исследователи установили, что относительный риск применения нестероидных противовоспалительных препаратов для развития почечной недостаточности составляет 2,1, и что повышенный риск наблюдается у мужчин пожилого возраста. Расчет произведен на ос­новании данных о частоте использования этих препаратов в основ­ной и контрольной группах.

Что означает "сходная группа"? В толковании этого понятия имеются противоречия. В когортном исследовании риска разви­тия заболевания почек при лечении нестероидными противовос­палительными средствами понятие "сходная" означает, что паци­енты контрольной группы должны быть представителями той же когорты, из которой набрана основная группа, и к началу исследо­вания не должны иметь заболевания почек. Например, это могут быть лица, проживающие в одном и том же регионе или находя­щиеся под наблюдением одного и того же медицинского учрежде­ния. Но существует ли естественная когорта, из которой может быть набрана группа пациентов, получающих помощь в опреде­ленной специализированной клинике? Система направления больных в специализированную клинику организована таким об­разом, что поступающие туда больные обычно проживают в раз­ных населенных пунктах, лечатся у разных врачей и до заболева­ния не принадлежали к одной и той же популяции. Поэтому кон­трольной группы лиц без заболевания почек не существовало, ее требовалось создать. Это было сделано путем случайного отбора среди лиц, проживавших в районе обслуживания каждой клини­ки. Можно было надеяться, что сформированная таким способом контрольная группа позволит оценить вероятную распространен­ность использования нестероидных противовоспалительных средств среди больных с почечной недостаточностью в отсутствие связи между заболеванием почек и приемом этих препаратов [8].

Исследование случай-контроль

Рис.

После того, как основная и контрольная группы были отобра­ны, приступили к следующему этапу, который состоял в оценке воздействия изучаемого фактора риска. Необходимо было со­брать анамнез у каждого участника основной и контрольной групп в отношении применявшихся лекарственных средств. В от­личие от когортных исследований, где использование препаратов можно проследить во времени, факт приема лекарства в исследо­вании случай - контроль восстанавливается по памяти.

Таким образом, в исследовании случай - контроль использу­ется информация о событиях, имевших место в прошлом, и здесь заложена возможность систематической ошибки. Всегда сущест­вует тенденция толковать прошлое в свете изучаемого события. Это особенно естественно для случаев, когда в настоящем имеет­ся столь серьезная патология, как почечная недостаточность. Для того чтобы избежать систематической ошибки, исследователи ста­раются использовать объективные методы: слепой метод отбора пациентов, слепой метод анализа случаев, определение критериев достоверности факта приема нестероидных противовоспалитель­ных средств в прошлом.

Отличия когортных исследований от исследований случай - контроль

Как когортное исследование, так и исследование случай - контроль - это обсервационные исследования факторов риска. Иногда их путают между собой. Отличительная особенность ме­тодики исследования случай - контроль состоит в том, что к мо­менту начала исследования все изучаемые исходы уже наступили. В когортном исследовании в начале наблюдения, когда оценива­ются факторы риска, участники еще не имеют изучаемого заболе­вания. На рис. 10.2 обобщены различия между методами когорт­ного исследования и исследования случай - контроль. Поскольку наличие связи во времени между предполагаемой причиной и ре­зультатом служит важным критерием для оценки причинно-след­ственных отношений (см. главу 11), когортные исследования обеспечивают более строгую основу такой оценки.

В табл. 10.2 обобщены основные характеристики и показаны различия методов когортного исследования, исследования случай - контроль и одномоментного исследования. Как будет видно из дальнейшего изложения материала, именно вследствие этих раз­личий исследования случай - контроль особенно подвержены си­стематическим ошибкам.

Отношение шансов

Как определить, повышен ли риск в действительности? На рис. 10.3 показан пример расчета риска для исследований - ко­гортного и случай-контроль. В когортном исследовании популя­ция, подвергающаяся воздействию фактора риска, разделяется на две группы: одна из них (А+В) в начале исследования подверга­лась воздействию нестероидных противовоспалительных препа­ратов, другая (C+D) - не подвергалась. C течением времени слу-

Таблица 10.2

Основные характеристики когортного исследования, исследования случай-контроль и одномоментного исследования

Глава 10 / Изучение случаев 265

чаи заболевания почек возникают как в группе, получавшей не­стероидные противовоспалительные препараты (А), так и в груп­пе их не получавшей (С). Это дает нам числитель и знаменатель для расчета заболеваемости почечной недостаточностью в когор­те, подвергавшейся воздействию [A∕(A+B)], и в когорте, не под­вергавшейся воздействию [C∕(C+D)]. Кроме того, можно рассчи­тать относительный риск.

C другой стороны, исследование случай-контроль начинает­ся с отбора основной группы с заболеванием почек (А+С) и груп­пы контроля без заболеваний почек (B+D). Определить показате­ли частоты этого заболевания невозможно, так как эти группы формируются не естественным образом, а создаются согласно критериям отбора, установленным исследователем. Поэтому спо­соба вычисления заболеваемости среди тех, кто подвергался и кто не подвергался воздействию нестероидных противовоспалитель­ных средств, не существует. Следовательно, нельзя рассчитать от­носительный риск путем деления заболеваемости среди подвер­гавшихся на заболеваемость среди не подвергавшихся воздейст­вию. Однако известны относительные частоты воздействия несте­роидных противовоспалительных средств в основной и контроль­ной группах.

Показано, что сравнение частот воздействия в основной и контрольной группах дает нам показатель риска, который и по своей сути, и математически равнозначен относительному риску. Этот показатель, называемый отношением шансов(odds ratio), оп­ределяется как шанс наличия воздействия в основной группе, де­ленный на шанс наличия воздействия в группе контроля:

Упрощенно:

Итак, отношение шансов можно вычислить, перемножив по обеим диагоналям данные в четырехпольной таблице, а затем раз­делив полученные произведения одно на другое (см. рис. 10.3).

Обратим внимание на то, что если частота воздействия выше в основной группе, то отношение шансов будет больше единицы,

Рис. 10.3. Вычисление относительного риска в когортном исследовании и отношения шансов в исследовании случай-контроль

что указывает на повышенный риск. Следовательно, чем сильнее связь между воздействующим фактором и заболеванием, тем вы­ше отношение шансов. И наоборот, если частота воздействия в ос­новной группе ниже, отношение шансов будет меньше единицы, что можно расценивать как защитную роль воздействующего фак­тора. Таким образом, по своему смыслу отношение шансов анало­гично относительному риску, полученному в когортных исследо­ваниях. Сходство информации, выраженной через отношение шансов и через относительный риск, приводит к тому, что некото­рые исследователи представляют отношение шансов как "относи­тельный риск".

Отношение шансов примерно равняется относительному ри­ску только когда заболеваемость низкая, поскольку требуются не­которые допущения в вычислениях. Насколько низкой должна быть заболеваемость? Ответ отчасти зависит от величины относи­тельного риска [9]. В принципе, искажение относительного риска становится достаточно большим, когда частота заболевания в группе без воздействия превышает 1/100. К счастью, большинст­во заболеваний, особенно те, которые изучаются в исследованиях случай-контроль, наблюдаются гораздо реже.

Преимущества исследований случай - контроль

Исследование случай-контроль стало распространенным и важным методом изучения этиологии и клинического течения за­болеваний. Его преимущества заключаются прежде всего в том, что исследователи могут выявлять случаи и делать сравнения, не­зависимо от распространенности заболевания. Когортные иссле­дования для такой цели не слишком эффективны. Например, что­бы получить информацию о риске применения нестероидных противовоспалительных препаратов у 100 пациентов с хроничес­кой почечной недостаточностью, придется проследить когорту из 1 000 000 человек, принимающих эти препараты в течение 2,5 лет (см. табл. 10.1). Понятно, что из-за стоимости и организационных трудностей такое исследование вряд ли возможно. В то же время относительно несложно и недорого набрать в клиниках и других лечебных учреждениях 100 или более случаев почечной недоста­точности, найти сходные группы без заболевания и сравнить их по частоте применения нестероидных противовоспалительных препаратов в прошлом. При таком подходе можно опросить не­сколько сотен испытуемых в течение нескольких недель или ме­сяцев, затратив гораздо меньше средств, чем при когортном ис­следовании.

Реальное преимущество исследований случай-контроль при установлении роли причинных или прогностических факторов состоит в отсутствии необходимости ожидать ответа длительное время. Многие заболевания имеют продолжительный латентный период - промежуток времени от воздействия фактора риска до проявления патологического эффекта. Так, канцерогенность не­которых химических веществ проявляется только через 10-20 лет после воздействия этих факторов. От исследователей и меди­ков потребовалось бы слишком много терпения, чтобы выяснить, подтвердится ли подозреваемый риск.

Исследования случай-контроль занимают все более значи­мое место в медицинской литературе благодаря тому, что позво­ляют решать важные вопросы быстро и эффективно. Для тех, кто хочет выяснить причинно-следственную связь с помощью отно­сительно надежного метода, исследование случай-контроль - единственно возможный подход к изучению ряда болезней. Доля исследований случай-контроль среди всех научных публикаций постоянно растет и составляет большую часть эпидемиологичес­ких статей. Скорость выполнения и дешевизна оправдывают их популярность в той мере, в какой результаты этих исследований достоверны. Однако здесь существует проблема, поскольку ре­зультаты исследований случай-контроль особенно подвержены

систематическим ошибкам. Эти ошибки обсуждаются в следую­щем разделе.