Токсоплазмоз как СПИД-ассоциируемая инфекция

Среди латентных инфекций ЦНС во всех странах мира ведущее место принадлежит токсоплазмозу. Объясняется уникальная роль токсоплазмоза особенностями биологии его возбудителя. Начальная фаза развития в организме человека - бесполое размножение трофозоитов - под влиянием нарастающего иммунитета затухает, образуются тканевые цисты, устойчивые к действию гуморального и клеточного иммунитета.

B настоящее время токсоплазменный энцефалит является основной причиной локальных внутримозговых поражений, вызываемых различными возбудителями оппортунистических инфекций. Из этого следует, что все пациенты, серопозитивные одновременно по ВИЧ и T.gondii, должны рассматриваться с самого начала как находящиеся под риском заболевания токсоплазменным энцефалитом. Число таких пациентов может быть достаточно большим. Так, в городах США от 8 до 16% жителей являются серопозитивными к Tgondii и в случае заболевания СПИДом из них до 20-47% заболевают токсоплазменным энцефалитом. B связи с нарастанием доли женщин, инфицированных ВИЧ, можно ожидать увеличения числа детей с двумя врожденными инфекциями - токсоплазмозом и ВИЧ-инфекцией.

Диссеминированный токсоплазмоз у больных СПИДом проявляется помимо токсоплазменного энцефалита также некоторыми другими органными поражениями.

Токсоплазменный энцефалит (ТЭ). Это тяжелое заболевание развивается вследствие реактивации латентной ТИ. Оно может протекать с очаговыми поражениями (гемипарезы, гемиплегии, мозжечковый тремор, сужение поля зрения, афазия, резкие головные боли, судороги) или диффузными (слабость, дезориентация, острый психоз, летаргия, спутанность сознания, кома). B половине случаев ТЭ отмечается лихорадка. Часто поводом для обращения служат локальные или генерализованные судороги. При токсоплазменном поражении спинного мозга наблюдается поперечный миелит. Иногда развивается острый летальный панэнцефалит. Приводим несколько историй болезней.

Случай 3. 15-летняя девочка находилась с ноября 1984 г. на гемодиализе по поводу почечной недостаточности. B августе 1988 г. пересажена почка от погибшего донора, серопозитивного по токсоплазмозу (IgG - 10 МЕ/мкл, IgM - 0). Реципиентка перед операцией была иммунонегативной. B качестве иммуносупрессантов получала азатиоприн, преднизолон и муромонаб-СШ. Ha 14 день после пересадки - лихорадка и диспноэ, лейкопения и гепа- тоцитолиз. Ha рентгенограмме - двусторонние инфильтраты в легких. Ha 24 день проведен БАЛ, в жидкости только ВПГ (выявлен в культуре). Ex juvantibus назначены ганцикловир и триметоприм—сульфаметоксазол в большихдозах, имея в виду P.carinii. Иммуносупрессия прекращена, назначены амфотерицин B и эритромицин. Состояние больной ухудшалось, ее перевели на искусственное дыхание. Ha 30 и 31 дни развились тонико-клонические судороги. Ha KT мозга - без изменений. Экстубация на 34 день. Через 2 недели в ELISA обнаружены антитоксоплазменные IgM в титре 1:100 и IgG в концентрации 32 МЕ/мл (3 месяца спустя - 250 МЕ/мл). Состояние больной быстро улучшилось после начала специфической антитоксоплазменной терапии пириметамином и сульфадиазином.

Случай 4. 14-летний мальчик находился с 1986 г. на гемодиализе в связи с гипоплазией почек. B августе 1988 г. пересажена почка от иммунопозитивного по токсоплазмозудо- нора (им был тот жедонор, что и в случае 3). Реципиент перед операцией был серонегативным. B качестве иммуносупрессантов получал преднизолон, азатиоприн и муромонаб- CD3. Ha 9 день - головные боли, лихорадка. Ha 15 день - генерализованные судороги. Повторная КГ мозга - патология не обнаружена. СМЖ - без патологии. После приема фено- тоина судороги прекратились. Ha 22 день - нежные хрипы, на рентгенограмме - инфильтрат в нижней доле левого легкого. Проведен БАЛ на 22 и 27 дни — результат отрицательный на бактерии, грибы и вирусы. Легочный инфильтрат исчез после приема амоксицил- лина. Поскольку лихорадка продолжалась, сохранялась лейкопения и начался гепатоцито- лиз, назначены ex juvantibus ганцикловир и триметоприм—сульфаметоксазол в больших дозах (20 мг триметоприма/кг/д). Лечение оказалось безуспешным. Ha 39 день в ELISA обнаружены антитоксоплазменные IgM в титре 1:200 и IgG в концентрации 14 МЕ/мл (293 МЕ/мл спустя 3 месяца). Состояние больного начало прогрессивно улучшаться после назначения курса лечения пириметамином и сульфадиазином.

Эти два случая очень поучительны. Во-первых, оба пациента были серонегативньши по токсоплазмозу перед трансплантацией почек, получили орган от одного и того же серопозитивного донора и заболели диссеминированным токсоплазмозом (наиболее тяжело протекала токсо- плазменная пневмония) в одни и те же сроки (в первый месяц трансплантации). Во-вторых, применение муромонаба-CDJ, мощного иммуносу- прессанта, способствовало развитию агрессивно протекавшего токсо- плазмоза. Поражение мозга проявилось генерализованными судорогами, KT патологии не выявила, возможно, потому, что проводилась без контраста. В-третьих, при тщательном ретроспективном исследовании мазков из БАЛЖ, в них были обнаружены трофозоиты T.gondii. Этот факт позволяет рекомендовать БАЛ как наиболее доступный метод для ранней диагностики диссеминированного токсоплазмоза.

Случай 5. Поучительно также сообщение о генерализованном токсоплазмозе, развившемся у двух реципиентов почки от одного и того же донора. Оба умерли, один через 39, другой - 43 дня. Результаты аутопсии: диссеминированный токсоплазмоз у обоих, интерстициальная пневмония у одного и отек легких у другого. Микроскопия гистологических срезов: множество цист токсоплазм в легких, миокарде, мозге, печени, у одного - также в надпочечниках. Находки в сыворотке и БАЛЖ: у одного во всех пробах сывороток, взятых при жизни, антитоксоплазменные Ат не обнаружены, у другого IgG - 500 МЕ/л (посмертно). У обоих пациентов постоянно обнаруживались Ат к ЦМВ, ВГЗ и ВЭБ. B БАЛЖ у обоих пациентов выявлены тахизоиты токсоплазмы. Обследование 32-летнего донора: он погиб после прыжка с парашютом, на токсоплазмоз обследован не был. От этого же донора было пересажено сердце: у реципиента на 19 и 25 день после операции были обнаружены антитоксоплазменные Ат, он получил специфические препараты и был выписан в удовлетворительном состоянии.

Диагноз ТЭ у больных СПИДом нелегок. Ha долю ТЭ приходится 50-70% всех поражений мозга у этих больных и его приходится дифференцировать прежде всего с двумя другими, часто возникающими поражениями - первичной лимфомой мозга (20-30%) и прогрессирующей многоочаговой энцефалопатией, вызываемой паповавирусом (10-20%).

Важную роль в диагностике ТЭ играет компьютерная томография. Практически у всех больных отчетливо визуализируется отек мозга, в 80-97% случаев отмечается наличие контрастного усиления некротических поражений. Поражения, как правило, множественные, расположенные в базальных ганглиях, белом веществе или на его границе (рис.29-3). B отличие от поражений ЦНС при ВТ, кальци- фикаты отсутствуют.

Дифференциальный диагноз ТЭ при изучении данных KT мозга проводят с лимфомой мозга, поражения при которой обычно единичные и

Рисунок 29-3

Компьютерная томография у больного с токсоплазменными абсцессами головного мозга (контрастное усиление некротических поражений)

гомогенные, без кольцевидных утолщений на КТ; с прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией, поражения при которой отличаются пониженной плотностью на КТ.

Противотоксоплазменные IgM в сыворотке обнаруживаются не более чем у 20% больных СПИДом с ТЭ. B зависимости от близости токсоплазменных поражений к оболочкам мозга, в СМЖ появляются в различной концентрации специфические IgG (в титрах РИФ от 1:128 до 1:4096). Исследования СМЖ на наличие Ат следует проводить во всех случаях отсутствия Ат в сыворотке. B последние годы в специализированных клиниках с успехом применяется ПЦР.

Достоверный диагноз ТЭ выставляется после микроскопического исследования биоптатов из мозговых поражений или центрифугата СМЖ. При малой численности токсоплазм в пробе их обнаружению помогает прямая РИФ с пероксидазой.

Из-за трудности взятия биоптатов мозга многие врачи проводят терапию ex juvantibus, поскольку ТЭ едва ли не единственный вид патологии ЦНС, хорошо поддающийся специфическому лечению. Если через 7-14 дней после начала лечения отмечаются явные клинические и радиологические признаки улучшения - диагноз ТЭ можно считать обоснованным. Наоборот, у тех больных, у кого в ближайшие 7 дней улучшение не наступило, либо у них

развилась лимфома мозга, ранее наблюдающиеся симптомы и признаки утяжеляются и появляются новые. Таким больным показана ранняя биопсия мозга. Больным ТЭ и пневмонией показано одновременное микроскопическое исследование осадка СМЖ и БАЛЖ. Иногда прибегают к биопробе на мышах.

Обычное клинико-лабораторное обследование мало чем помогает в диагностике ТЭ. Больные с этой патологией почти всегда получают антимикробные препараты, влияющие на гемопоэз, функцию печени и почек. СМЖ остается неизменной или в ней обнаруживают умеренный плеоцитоз (за счет лимфоцитов и моноцитов) и повышенную концентрацию белка.

Суммируя вышеизложенное, подчеркиваем, что среди различных методов подтверждения диагноза ТЭ наиболее важными являются: 1) выделение возбудителя из биологических жидкостей (кровь, СМЖ); 2) нахождение токсоплазм в препаратах из СМЖ, окрашенных по Романовскому, или в биоптате мозга при гистопатологическом исследовании (рис.29-4), в частности, с помощью иммунопероксидазной пробы;

3) определение титров IgG (реже IgM) в сыворотке и СМЖ; 4) выявление ДНК возбудителя в крови и СМЖ с помощью ПЦР; 5) KT и MPT. Как видно, порядок расположения диагностических методик определяется несложностью и экономичностью их исполнения.

Лечение ТЭ проводят стандартной комбинацией тиндурина и суль- фадиазина. Учитывая, что эти препараты (равно как и комбинация тин- дурин-дапсон) активны только против тахизоитов и не воздействуют на тканевые цисты, лечение ими эффективно при остром ТЭ, но не предупреждает его рецидивов. Для купирования острых проявлений ТЭ тиндурин назначают в ударной дозе 200 мг и затем по 50-70 мг/день перорально. Сульфадиазин назначают в дозе 4-6 г в день в 4 приема. Если лечение не может быть продолжено этими препаратами из-за их побочных действий, тиндурин (75 мг/день) назначают в комбинации с клин- дамицином в дозе 450 мг трижды в день. При любой схеме лечения ТЭ симптомы улучшения появляются на 8-10 день.

C целью предупреждения рецидивов лечение ТЭ должно продолжаться в течение 8-9 недель (в надежде на разрыв цист и выход из них брадизоитов) или до полного исчезновения поражений на КТ. После этого переходят на пожизненную поддерживающую терапию. Если нет противопоказаний, ее проводят тиндурином (25-50 мг/день) в сочетании с сульфадиазином (2-4 г/день в 4 приема) дважды в неделю. При появлении симптомов непереносимости сульфадиазина (нейтропения, кожные высыпания) переходят на поддерживающую терапию клинда- мицином (600 мг X 4 перорально в 3 приема в день или в/в по 1200 мг x 4 в день) в сочетании с тиндурином (25-75 мг/день) 3 раза в неделю.

Для лечения ТЭ начали применять новые макролиды - рокситроми- цин, азитромицин (900-1500 мг + 25-50 мг пириметамина в день), клари- тромицин (1000 мг X 2 в день перорально + 75 мг в день пириметамина). B качестве адъювантной терапии применяют дексаметазон (декадрон) 2 мг перорально или в/в каждые 6 часов, фенотоин (дилантин) при судорогах (300 мг перорально во время пребывания в постели) и фолиновую кислоту (лейковорин) с целью предупреждения побочных реакций (5- 15-50 мг/день).

Профилактика. Значение профилактики ТЭ и диссеминированного токсоплазмоза у ВИЧ-инфицированных лиц настолько важное, что его трудно переоценить. От успеха в предупреждении этой патологии зависит качество и продолжительность жизни многих из этих лиц.

Первичная профилактика имеет целью либо предупредить заражение Tgondii тех, кто при иммунологическом обследовании на токсоплазмоз оказался серонегативным, либо предупредить развитие ТЭ у тех, кто является серопозитивным, т.е. у токсоплазмоносителей с латентно протекающей инфекцией. Для этого необходимо в обязательном порядке обследовать серологически, для выявления антитоксоплазменных IgG, всех ВИЧ-инфицированных лиц, немедленно после установления диагноза ВИЧ-инфекции. Тем из них, кто окажутся серонегативными по токсоплазмозу, следует рекомендовать соблюдать комплекс профилактических мероприятий, описанных выше, применительно к беременным.

Что касается серопозитивных по токсоплазмозу лиц, то следует исходить из того, что около 25% из них находятся под риском заболевания ТЭ в течение максимум 2-х лет после развития стадии СПИДа. Поэтому с целью предупреждения развития ТЭ у лиц с латентной ТИ изучается метод химиопрофилактики. Применяются по схеме дважды в неделю: бисептол; тиндурин (50 мг/д) + дапсон (50 мг/д); фансидар. Первые результаты оказались обнадеживающими. Безусловными показаниями к первичной химиопрофилактике ТЭ является наличие у ВИЧ- инфицированных лиц антитоксоплазменных IgG и численность Т4-лим- фоцитов менее 200/мм3.

Вторичная профилактика или поддерживающая терапия имеет целью предупредить рецидивы ТЭ у больных СПИДом. Для этого после интенсивного курса лечения ТЭ больным СПИДом назначают на длительный срок (иногда пожизненно) те же препараты, с помощью которых проводили лечение острого ТЭ, но в пониженных дозах (см. выше).

Проводя вторичную химиопрофилактику антитоксоплазменными препаратами, рекомендуется применять одновременно зидовудин. Изучается потенцирующее действие также у-интерферона.