Специфічний або набутий противірусний імунітет

Набутий противірусний імунітет формується в результаті реагування імунної системи на інфекцію, обумовлену генетич­ним або серологічним варіантом вірусу певного виду, і визнача­ється унікальними властивостями імунних Т- та В-лімфоцитів вибірково відповідати на чужорідні антигени та формувати спе­цифічну імунну пам'ять, яка виражається в посиленій і приско­реній реакції на повторну зустріч із цим інфекційним агентом.

Віруси та їх антигени здатні викликати потужні неспецифічні реакції, стимулюючи набутий імунітет, або, навпаки, - імуносу- пресію та імунопатологію. Недостатність імунної системи хво­рого (найчастіше за дефіциту системи Т-клітин) і антигенна мі­нливість збудника часто супроводжується його персистенцією та хронізацією інфекційного процесу. Кожній інфекції прита­манний власний спектр гуморальних і клітинних факторів захи­сту залежно від біологічних особливостей вірусу та його анти­генного складу. Противірусний імунітет спрямований передусім на нейтралізацію та елімінацію з організму вірусу, його антиге­нів та інфікованих вірусом клітин.

Визначення специфічності, пам'яті та толерантності, ключові параметри імунної відповіді. Специфічний гумораль­ний імунітет опосередковується антитілами, які продукуються плазматичними клітинами й потрапляють у кров. Такі антитіла розпізнають конформаційні детермінанти в білках, вуглеводах, антигенах (таких як віруси та бактерії), на слизових оболонках та в крові. Попри все, за винятком місця пошкодження, антитіла не можуть проникати в щільні тканини. Клітинний імунітет опо­середковується лімфоцитами, які утворюються зі стовбурової поліпотентної ЄВ34+-клітини в кістковому мозку, проходять низку етапів диференціації та дозрівання. Потім ЄВ3+Т- лімфоцити мігрують у тимус для завершення диференціації й дозрівання. У тимусі вони дивергують на дві субпопуляції зрілих, але наївних типів Т-клітин СВ3+СВ4+ (хелпери) і СВ3+ЄВ8+-лімфоцити (цитотоксичні).

Розвиток імунної відповіді на вірусну інфекцію. Противі­русний імунітет починає формуватись на стадії презентації віру­сного антигену. Відповідь організму на збудник відбувається в чотири стадії (табл. 4.3).

Таблиця 4.3

Стадії розвитку імунної відповіді

Перша стадія індукції включає момент потрапляння антиге­ну (вірусу) в організм, процесинг і презентацію його Т- та В -лімфоцитам.

Вірус, як і будь-який інфекційний збудник, є складним анти­генним комплексом, до складу якого входять численні антигенні компоненти, кожний з яких викликає власний імунітет. Загалом імунна відповідь розвивається не на вірус або його білок, а на окремі пептиди, низькомолекулярні епітопи збудника. Захоп­лення вірусу та презентація його антигенів відбувається за учас­тю професійних антигенпрезентуючих клітин (АПК) - макрофа­гів, дендритних клітин (ДК), клітин Лангерганса.

На всіх етапах Т-клітинної імунної відповіді, починаючи з антигенного розпізнавання, її індукції (активація Т-хелперів з активаційним маркером CD4+) і закінчуючи ефекторною лан­кою (активація цитотоксичних Т-лімфоцитів - ЦТЛ з активацій­ним маркером CD8+), ключову роль відіграють молекули голо­вного комплексу гістосумісності - загальна назва МНС (major histocompatibility comlex), у людини - HLA (human leukocyte antigens), у мишей - Н2 (histocompatibility).

Існує три класи молекул MHC: HLA класу I (HLA-A, HLA-B та HLA-C, HLA-G), які експресуються на більшості ядерних клітин, HLA класу II (HLA-D, HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR), які експре­суються на антигенпрезентуючих клітинах (В-ліфоцитах, активо­ваних макрофагах, дендритних клітинах). Продукти генів HLA класу III - це білки системи комплементу й деяких цитокінів.

Рис. 4.4. Розпізнавання антигену (МНС -рестрикція)

У середині 80-х рр. було з'ясовано, що перед представленням Т-клітинам антиген проходить етап внутрішньоклітинної обробки за участю молекул МНС, які не лише презентують антиген, але й зв'язують його після гідролізу, а потім транспортують на клітинну мембрану. Цей процес називають МНС-рестрикцією, він забезпечує розподіл зусиль в імунній системі: Т-клітини спря­мовані проти власних змінених клітин, що експресують МНС- молекули й чужорідні пептиди (рис. 4.4), а молекули антитіл, що продукуються В-лімфоцитами, елімінують позаклітинний антиген.

Існують два шляхи презентації антигену та способів його об­робки. Це представлення ендогенного та екзогенного антигену. Ендогенний антиген - це антиген, який синтезувався в інфіко­ваній клітині. Новоутворені вірусні пептиди піддаються деградації убіквітинзалежним шляхом у протеосомах до фрагментів довжиною біля дев'яти амінокислотних залишків. Далі ці фрагменти транспор­туються в ендоплазматичний ретикулум білками-транспортерами TAP-1,2 (transporter associated with processing), де вони утворюють комплекс із молекулами МНС класу І.

Мішенню для Т-клітин CD8+ є соматичні та імуно- компетентні клітини, які експонують антигени МНС класу І. Ці молекули відіграють також іншу, не менш важливу роль - розпізнавання нормальних або генетично змінених клітин природними кілерами. Доведено, що саме експресія власних МНС класу І захищає нормальні клітини від дії кілерних клітин, тоді як заміщення власних пептидів на вірусні в комплексі МНС призводить до підвищення лізису клітин-мішеней.

Екзогеннй антиген - це позаклітинний антиген, який був фагоцитований АПК. Процесинг антигену відбувається в ендо- сомах, а утворені фрагменти мають довжину біля 10-20 амінокис­лотних залишків. Далі процес презентації відбувається так само, як у попередньому випадку, окрім того, що фрагментований пептид зв'язується з молекулами МНС класу ІІ. Комплекс МНС класу ІІ з антигеном розпізнається CD4+-Т-лімфоцитами.

Завдяки можливості вибіркового розпізнавання чужорідних антигенів лише в комплексі зі "своїми", тобто генетично однорі­дними антигенами МНС (феномен МНС-рестрикції), Т-клітини "наглядають" за змінами в стані клітин організму.

Друга стадія - імунорегуляція - характеризується клональ­ною проліферацією, диференціацією імунокомпетентних клітин, спрямованих на певний антиген, і дією імунорегуляторних меді­аторів. На поверхні Т- та В-лімфоцитів є індивідуальні антиге- нозв'язувальні рецептори, завдяки яким вони здатні вибірково розпізнавати та специфічно взаємодіяти з чужорідним антиге­ном (антигенними детермінантами, або епітопами) за рахунок комплементарності (стеричної спорідненості). Спорідненість прос­торових конфігурацій обумовлює взаємодію антигенних детермі­нант вірусу з рецепторами Т- та В-лімфоцитів.

Регуляція імунної відповіді здійснюється популяцією Т-лімфоцитів, які сприяють установленню напруженого імуніте­ту. Ці клітини розподіляються на дві субпопуляції: CD4 Т-хелпери, CD8 Т-супресори й цитотоксичні. Також виді­ляють хелпери типів І та ІІ. Т-хелпери типу І беруть участь переважно в розвитку клітинного імунітету, реакціях гіперчут- ливості сповільненого типу й цитотоксичних реакціях; типу ІІ - у розвитку гуморального імунітету й реакціях гіперчутливості негайного типу. Дія Т-хелперів реалізується через продукування регуляторних цитокінів (табл. 4.4).

Таблиця 4.4

Участь Т-хелперів у розвитку противірусного імунітету

Третя стадія - ефекторна - активація ефекторних клітин, у результаті чого відбувається виділення ефекторних медіаторів, розвиток клітинних реакцій і утворення специфічних циркулю­ючих антитіл.

Специфічне розпізнавання антигену антитілами й цитотокси­чними Т-лімфоцитами зазвичай ініціює потужні неспецифічні ефекторні механізми, які контролюють і знищують інфекційні агенти за допомогою системи комплементу (комплементозалеж- ний лізис), залучення клітин, які відповідають за запальні процеси, фагоцитозу, руйнування клітин (антитілозалежна цито- токсичність клітин).

Четверта стадія - стадія імунологічної пам'яті, завдяки якій організм набуває здатності швидко реагувати на повторний контакт зі збудником. Вона характерна для клітинної й гумораль­ної ланок і залежить від формування дочірніх Т- та В-клітин. Ця форма імунної відповіді пов'язана з накопиченням клону довго- існуючих клітин пам'яті, здатних розпізнавати антиген і прискоре­но та посилено реагувати на нього. В організмі постійно відбува­ється ресинтез специфічних імуноглобулінів. Імунологічна пам'ять, особливо Т-клітин, дуже стійка й може зберігатись багато років.

Тривалість постінфекційного імунітету залежить від власти­востей збудника, інфікуючої дози, стану імунної системи, гено­типу, віку та інших факторів. Імунітет може бути короткочас­ним (грип), достатньо тривалим (червона висипка) або довічним (кір, поліомієліт).

Основними ланками специфічного набутого імунітету є:

1) опосередкований антитілами гуморальний імунітет,

що залежить від В-лімфоцитів лімфоїдної системи;

2) клітинний імунітет, опосередкований Т-лімфоцитами.

4.5.