связь канцерогенеза с нарушением цитоскелета

, имея в виду организующую роль цитоскелета и представляя его как упорядоченную систему транспортных линий. Цитоплазматические структуры и внутриклеточные материалы в норме располагаются и передвигаются вдоль микротрубочек и актиновых филаментов.

Особенно чётко роль микротрубочек и актиновых филаментов в движении митохондрий показана в аксонах и дендритах культивированных нейронов гиппокампа, выделенных из плода крысы (Ligon, Steward, 2000). Нокодазол, разрушая сеть микротрубочек, останавливал движение митохондрий. Цитохалазин D, индуцирующий агрегацию актиновых филаментов, прекращал движение большей части митохондрий, а деполимеризующий филаменты актина латрункулин B не влиял на их подвижность. Считают, что актин принимает участие не только в двигательной реакции, но также и в координации обменных процессов клетки. В частности, F-актин комплексируется с гликолитическими ферментами, и активность некоторых из них в результате такого взаимодей-ствия меняется (Поглазов, 1996).

В клетках почки с ненарушенными микротрубочками элементы аппарата Гольджи располагаются компактно вблизи микротрубочкоорганизующего центра. При этом обнаружены два типа соединений этих элементов с микротрубочками: латеральный и более стабильный «конец в конец».

Наконец, несомненна значимость элементов цитоскелета в обеспечении взаимоотношений цитоплазмы и ядра (Hall, 1984), а по аналогии с цитоскеле-том роль помощника в сборке сложных комплексов и регулятора фермента-тивных процессов может играть и ядерный скелет (Поглазов, 1996). В связи с рассмотрением с позиций биоэнергетики теории теломерного старения и иммортализации соматических клеток, а также проблемы клеточной дифферен-цировки и пролиферации нами в п. 1.4.2 и 3.6.4 обсуждено положение о том, что цитоскелет и ядерный матрикс переходят в состояние дестабилизации по триггерному принципу. Тогда целостному цитоскелету должна соответствовать слабо выраженная скелетная структура ядра, а высокоразвитому ядерному матриксу – деструктурированный цитоскелет (Збарский, 1988). Небезынтерес-но, что к становлению указанной взаимосвязи состояний фибриллярной структуры ядра и актинового цитоскелета считают причастным продукт клеточного онкогена c-src (Chang L.-H.

К названному выше типу взаимодействия скелетной структуры ядра и цитоплазмы имеет, по-видимому, отношение состояние промежуточных фила-ментов как элементов цитоскелета. На это указывают, в частности, результаты действия ретиноевой кислоты на систему ядерный матрикс – промежуточные филаменты в клетках аденокарциномы желудка человека (Li Q.-F., 1999). Оказалось, что клетки этой линии под влиянием указанной кислоты претерпевали восстановительные изменения в системе ядерный матрикс – промежуточные филаменты, сходные с таковыми нормальных клеток. Эти изменения, как считает автор, «являются важным морфологическим и функциональным проявлением реверсии злокачественного фенотипа раковых клеток». Для последних, как отмечалось выше, вообще характерны дестабилизация структурных элементов цитоскелета, включая промежуточные филаменты, и соответственно целостность ядерного скелета на протяжении большей части клеточного цикла, что и способствует неконтролируемой пролиферации раковых клеток. Действие же ретиноевой кислоты по восстановлению взаимосвязи между ядерным матриксом и прежде нарушенным цитоскелетом (промежуточными филаментами) направлено на исправление указанного дефекта. В таком поведении ретиноевой кислоты есть что-то связанное с известной её ролью фактора дифференциро-вки клеток. Однако, несмотря на большую литературу, механизм, обеспечива-ющий указанные эффекты ретиноевой кислоты, остаётся пока малопонятным.

По обсуждаемому вопросу кажутся интересными и следующие наши представления, отчасти уже затронутые в некоторых параграфах главы 1. Речь идёт о нормальной организации поточной работы в клетке, когда необходимость фиксированного расположения цитоплазматических структур и транспортных коммуникаций к ним очевидна; иначе, т.е.

То же самое происходит, по-видимому, в цитоплазме опухолевой клетки, где структурные элементы цитоскелета, как отмечалось выше, особенно густая сеть микротрубочек, в той или иной степени деградированы, нарушаются направленное перемещение внутриклеточного материала вдоль микротрубочек и взаимодействие между ними и клеточными органеллами в пространстве. Это не может не отразиться на характере и качестве функционирования прежде ассоциированных с микротрубочками микросом, митохондрий, пероксисом, аппарата Гольджи, на ядерно-цитоплазматических взаимоотношениях. Расстройство упорядоченных внутриклеточной локализации и движения органелл, а также транспорта веществ может служить немаловажным дополнительным фактором, способствующим сужению набора специальных функций, включая специальные белковые синтезы, и тем самым развитию канцерогенеза.

Особенно интересным представляется возможное образование «сопутствующего» пути поддержания в клетках неоплазмы гипероксии, повышенных уровней АФК и неферментативного ПОЛ при нарушении транспортных коммуникаций.

Таким образом, при расстройстве транспортных линий в цитоплазме опухолевые клетки должны испытывать дополнительные затруднения в утили-зации внутриклеточного О2. Напротив, стабилизация микротрубочек может снизить «канцерогенезный» уровень дисбаланса ∆К (ПО – АО) до апоптозного ∆А1 (см. п. 7.1.8) и даже ниже, умерить бесконтрольное размножение опухолевых клеток. Об этом свидетельствуют приведённые выше данные о противоопухолевом действии таксола. Дополнительно приведём ещё несколько фактов. На линиях клеток лимфомы Jurkat, лимфом BJAB и Raji с помощью микро-скопии, проточной цитометрии и гель-электрофореза ДНК показано, что таксол ингибирует рост и индуцирует апоптоз клеток всех трёх линий (Zhou et al., 1999). Он же дозо- и времязависимо подавлял рост клеток SMMC-7721 гепатомы человека in vitro. В частности, после обработки этих клеток таксолом в дозе 10 нмоль/л наблюдали заметное накопление их в фазе G2/M; в этой же дозе таксол индуцировал апоптоз клеток гепатомы (Yuan et al., 2000).

С рассматриваемых позиций логичной представляется и следующая важная информация, полученная при изучении биогенеза микротрубочек в клетках остеосаркомы человека линии 143В и клетках из печени крысы RL-34.