3.1. Канцерогенез на рівні клітини

Процеси, що призводять до трансформації нормальної клітини в ракову, є центральними в розумінні канцерогенезу. Рак є значною мірою клітинною проблемою. Без ракової клітини немає раку.

У ракову клітину може трансформуватися ли­ше інтермітотична клітина, тобто така, що має камбіальний пул і зберегла здатність розмножува­тися (епітелій, гермінативні і кровотворні тканини). Тканини, які не мають гермінативного пулу і не ді­ляться (наприклад, центральної нервової системи), не можуть трансформуватися у злоякісні. Найчут- ливішою є клітина у фазі М, менш чутливою у фа­зах G₁, G₂ і нечутливою у фазі G₀. Механізм кан­церогенезу на клітинному рівні багатоступінчас­тий, тобто основні фази канцерогенезу (ініціація, промоція) мають ще «підфази», які залежать від якісних характеристик самих канцерогенів і від особливостей окремих клітин, зокрема фаз їх клі­тинного циклу.

Механізми хімічного та фізичного канцероге­незу як основних ініціаторів раку можна описати в спрощеній, схематизованій формі, вирізняючи тільки основні компоненти.

Вважається, що порогових (допустимих) кон­центрацій як хімічних, так і променевих канцеро­генів немає і визначити їх неможливо. Причиною цього є наявність величезної кількості канцероге­нів у навколишньому середовищі і потреба врахо­вувати їх синергічну дію. Майже всі зовнішні хімічні канцерогени (первинні) вимагають ферментатив­ної активації в клітинах, де вони перетворюються в кінцеві (ультимальні) канцерогени. Кінцеві канце­рогени пошкоджують насамперед мембранні клі­тинні структури (зовнішню, лізосомну, епісомну мембрани, ретикулум, мітохондрії, апарат Гольджі) і остаточно геном клітини. Там вони зумовлюють різні пошкодження, починаючи від одного нукле­отиду (точкова мутація) і закінчуючи їх групами та генами (генні мутації). Активація первинних канце­рогенів здійснюється ферментами, які виходять із

Рис.

Схема хімічного канцерогенезу

пошкоджених органоїдів клітини (переокислення, ацетилювання, метилювання (рис. 3.1). Наприклад, 3, 4-бензпірен-2-ацетиламінофлюорен перетво­рюється в його епоксидну форму— 2-ацетиламі- нофлюоренсульфат, вінілхлорид— у хлоретилен- оксид. Кінцеві канцерогени пошкоджують ДНК і РНК (мутагенна дія). Більшість таких пошкоджень підлягає репарації спеціальними ферментами. Ре- стриктази вирізають пошкоджені частини РНК і ДНК. РНК-полімерази синтезують комплементарні ділянки, а лігази зшивають новоутворені ДНК або РНК у суцільний ланцюжок. Таким чином, пошко­джений геном найчастіше відновлюється.

Аналогічний процес відбувається і при фізич­ному канцерогенезі. В його основі лежить радіо­ліз води, поява радикалів (H% HO^) з утворенням пероксиду водню, який взаємодіє з різними фер­ментами, різко порушуючи нормальний метабо­лізм клітини з вторинним пошкодженням генома. Крім цього, радіація безпосередньо може пошко­джувати ДНК і РНК, особливо а-променями і ней­тронами, що теж призводить до мутації.

Вірусні білки (фосфопротеїди) спричинюють деструкцію клітинного каркасу (актин, вінкулін, фі- бропектин, мембранні білки), що сприяє розриву міжклітинних зв'язків. Ьольовані одна від одної клі­тини, щоб вижити, мобілізують гени, які продуку­ють фактори росту епітелію, фібробластів, нервів, судин тощо.

Звичайно фактори росту отримують назви від тканин, де вперше були виявлені, хоча це має від­носне значення для характеристики їх справжньої фізіологічної ролі. Наприклад, епітеліальні факто­ри росту є високоактивними при розмноженні як фібробластів, так і епідермальних та інших епіте­ліальних клітин. В одному клітинному середовищі фактор росту може бути потужним мітотичним фактором, в іншому— виконувати цілком іншу функцію. Характер дії факторів росту визначаєть­ся не так ним самим, як місцем і умовами дії його на клітину в певний проміжок часу.

Фактори росту належать до найсильніших ві­домих біологічних субстанцій, що беруть участь у контролі фізіології клітин.

— 18 —

мітотична клітина реагує з факторами зовнішнього середовища за допомогою мембранних гліко- протеїдних рецепторів (рис. 3.2). Насамперед це стосується взаємодії між білковими факторами (гормони, фактори росту і трансформації, вірусні білки, протеолітичні ферменти). Рецептор реалі­зує програму. Багато з відомих рецепторів цього ряду мають тирозинкіназну активність, пов'язану з факторами росту. Фактори росту малі і дуже стій­кі, їх рецептори значно більші, але лабільні. Тому відомості про рецептори факторів росту значно скупіші. Рецептори— складова частина мембрани. Дуже мало відомо про природу сигналу між ре­цепторами і внутрішнім середовищем клітини. Фактори росту— мультифункціональні, можуть ді­яти на багато клітин-мішеней. Вони можуть стиму­лювати клітинну проліферацію, гальмувати її при певних умовах або регулювати функцію, що не має відношення до проліферації.

Ракові клітини мають властивість автокринної секреції, тобто ракова клітина продукує ростові фактори, що реагують із власним відповідним ре­цептором. Якщо клітина сама продукує фактори росту і має до нього рецептор, вона позбувається зовнішнього контролю. У результаті ракові клітини потребують для максимального росту і поділу в культурі менше екзогенних факторів росту, ніж нормальні клітини.

Отже, фактори росту сприяють неконтрольо- ваному, не обмеженому в часі росту трансфор­мованих клітин, тобто їх іморталізації. Подібну роль можуть відігравати гормони, які маюь рос- тостимулюючу дію (соматотропін, соматомедин, інсулін, естрадіол, гонадотропіни). Ростові факто­ри і гормони може виділяти трансформована клі­тина, незалежно від її гістогенетичної приналеж­ності, тому що в кожній клітині є повноцінний набір усіх генів. Завдяки такій автокринній секреції може підтримуватися неконтрольований, авто­номний ріст, розмноження клітин з подальшим виникненням злоякісної пухлини.

Ріст трансформованої клітини може гальмува­тися особливими білками (халонами), зокрема на ранніх стадіях розмноження ракових клітин.

Рис. 3.2

Схема Дії стероїдного (естраДіол) і білкового (пролактин) гормонів на клітину

— 19 —

Таким чином, виникнення ракової клітини не можна вважати якимось екстраординарним яви­щем у природі. Вся еволюція живого світу полягає в стійких мутаціях генів. Внаслідок мутації змінені клітини або гинуть (найчастіше), або пристосову­ються до умов, даючи початок новим поколінням клітин і організмів. У раковотрансформованій клі­тині виникає фенотип, що характеризується ос­лабленням здатності клітини утворювати стійкі синцитіальні агрегати, можливістю жити і розмно­жуватися ізольовано, що породжує тенденцію до метастазування, і різними морфофункціональними рисами (понад 100), що описують ці властивості. До найсуттєвіших рис належать зміна співвідно­шення між об'ємом ядра і цитоплазми за рахунок збільшення ядра, його гіперхроматофілії, збіль­шення ядерець (тобто збільшення кількості ДНК і РНК) з появою нового генотипу. Серед епігеном- них змін слід назвати порушення співвідношення між гладким і шорстким ретикулумом, зниження стійкості мембранних структур, особливо зовніш­ньої мембрани (голі ядра), зміну ферментного скла­ду клітин з порушенням їх функцій, як загальних (дихання, гліколіз), так і спеціальних, тобто проду­кування характерних для певної клітини специфіч­них ферментів і гормонів. Універсальною функці­єю ракової клітини є неповне спожиття нею глю­кози з порушенням співвідношення між аеробним і анаеробним гліколізом, частіше на епігеномному і геномному рівні виникає новий тип клітин, які ми називаємо раковими. Їм властиві такі характерис­тики:

•Усі ракові клітини походять з нормальної клі­тини.

•У популяції ракових клітин більше таких, що перебувають у стадії мітозу, ніж у нормальній тка­нині, з якої вони походять.

•Ракові клітини, на відміну від нормальних, не здійснюють корисних для організму функцій.

•Ракові клітини живуть довше, ніж нормальні; культура ракової тканини в експлантаті характери­зується необмеженим ростом, що дає змогу гово­рити про «безсмертя» (іморталізацію) ракової тка­нини. Отримано цікаві дані про роль апоптозу (програмованої загибелі клітин) у рості пухлин і появі низки біологічних особливостей. Феномен апоптозу в пухлинній культурі як правило гальму­ється.

• Ракові клітини не утворюють звичних тка­нинних структур, характерних для тканини, з якої вони вийшли, а схильні до хаосу.

•Ракові клітини, на відміну від нормальних, не залишаються на «власній території», а пенетрують у сусідні тканини.

• Ракові клітини мають тенденцію залишати своє початкове місце і поширюватися у віддалені ділянки організму.

Виникнення ракової клітини можливе лише на фоні нестабільності генома і недостатності регуля­торних впливів, що контролюють проліферацію і диференціацію клітин. Нестабільність генома, як і гомеостазу організму,— це основний фон еволю­ції, який створює передумови для виникнення ра­кової клітини. Змінити цей закон нам не під силу, ми можемо лише сприяти тому, щоб звести до мі­німуму фактори, що впливають на трансформацію нормальної клітини в ракову (хімічні та фізичні канцерогени). Серед людської популяції необхід­но визначити групи ризику з генетичними та імун­ними недостатностями, у яких ракова трансфор­мація буває частіше. Тому велике значення має пі­знання канцерогенезу на рівні органа і організму.