2.3.6. Пероксигеназные условия в опухолевых клетках

(Лю, Ефимов, 1976; Лю, Саприн, 1980) и токсическое действие продуктов ПОЛ на тиоловые группы белков (Владимиров, Арчаков, 1972) согласуются с концепцией о повреждении в этих клетках тиолового механизма сборки митотического аппарата (Алов, 1972) как одной из причин патологических митозов при канцерогенезе.

Повреждение тиолового механизма не исключает одновременных нарушений в неоплазме синтеза белков митотического аппарата и цитоскелета вследствие расстройства регуляции, вероятно, в подсистеме управления клеточным циклом. Здесь уместно сослаться на исследования, предпринятые с целью выявления различий в содержании белков цитоскелета у нормальных и трансформированных клеток. Обнаружено, в частности, снижение синтеза тропомиозина при трансформации фибробластов куриного эмбриона вирусом саркомы Рауса и фибробластов перепела ретровирусом МС-29 или метилхолантреном. Этот эффект специфичен именно для трансформации, поскольку отсутствовал при инфицировании вирусом саркомы Рауса без src-гена и его ts-мутантом при непермиссивной температуре и не был результатом разрушения системы микрофиламентов. Как полагают авторы данного эксперимента (Hendricks, Weintraub, 1981), понижение синтеза тропомиозина связано с подавлением транскрипции соответствующего гена и отражает лишь часть изменений программы транскрипции в клетках неоплазмы.

Таким образом, для малигнизированной клетки характерно возникновение противоречивой ситуации: низкий уровень сАМР, постоянная функция подсистемы управления клеточным циклом и ряд других изменений, рассматриваемых в п. 2.3, создают условия, с одной стороны, для синтеза и репликации ДНК, разъединения сестринских хроматид и непрерывного вхождения в митотический цикл, а с другой – для нарушений при липидной пероксидации тиолового механизма формирования митотического аппарата, сборки и функционирования элементов цитоскелета.

По данным мультивариантного анализа 84 препаратов гепатоцеллюлярного рака в 68 установлена анеуплоидия и в 7 – полиплоидия. Показана достоверная связь между анеуплоидией и множественностью опухолей, что позволяет использовать плоидность ДНК в качестве прогностического параметра при раке печени (Zeppa et al., 1998). Изучение плоидности и пролиферативной активности 80 астроцитомов человека показало существование большого числа клеточных популяций, даже в случае умеренной злокачественности опухолей. В 64 % наблюдалась одна однородная популяция с индексом ДНК в пределах дипло-идного. Остальные имели анеуплоидию с присутствием других гетерогенных популяций. Число последних и количество клеток в S-фазе увеличивалось с повышением степени злокачественности неоплазм, причём для разных их зон отмечена значительная вариабельность этих показателей (Leel-Ossy et al., 1997). Аналогичные, по сути, сведения об изменении плоидности ДНК в астроцитомах представлены и в других работах (см., например, Krutman-Zveibil et al., 1999).

Изучение пролиферативной активности и плоидности ДНК клеток рака молочной железы у 45 больных в возрасте 32-80 лет показало следующее. У 31 пациентки опухолевые клетки имели высокий пролиферативный индекс; анеуплоидные клетки выявлены у 32 больных, у 13 – они были диплоидными (Pisani et al., 1999). Определение с помощью проточной цитометрии содержания ДНК в 45 образцах рака желудка человека показало, что наибольший процент анеу-плоидных клеток (33,3 %) приходился на рак, а при хроническом гастрите, кишечной метаплазии и в нормальной слизистой желудка этот процент был ну-левым (Xing et al., 2000).Особенно высокий уровень полиплоидности выявлен в карциномах коры надпочечников у человека. В этой группе опухолей не было случаев диплоидности, зато 90 % их были три- и тетраплоидными.

Одним из проявлений обсуждаемого механизма может быть ослабление центромерной связи между сестринскими хроматидами в опухолевых клетках, способствующие эндоредупликации хромосом и лёгкому возникновению полиплоидных клеток в опухолях. С тех же позиций можно понять и другой известный факт: повышенную чувствительность малигнизированных клеток к дей-ствию веществ, нарушающих веретено деления. По-видимому, в условиях пероксидации разрушающее действие подобных веществ дополняет и усили-вает уже начатый продуктами ПОЛ или обусловленный дефицитом сАМР аналогичный процесс, и в этом смысле их «деструктивная» задача несколько облегчается, а такие клетки неоплазмы действительно окажутся более чувст-вительными к повреждению митотического аппарата.

Интересна анеуплоидная гипотеза рака, по которой анеуплоидия играет более кардинальную роль в канцерогенезе, а не является просто одним из специфических признаков раковых клеток. Авторы её (Rasnick, Duesburg, 1999), опираясь на известное положение о том, что нормальный фенотип клеток кон-тролируется в различной степени всеми генетическими компонентами сложных систем, пришли к выводу о действии этого принципа и в клетках неоплазмы. Для онкотрансформации клеток необходимо изменение функций большого числа генов, что характерно для анеуплоидии. Последняя фактически влияет на метаболический контроль и определяет «раковый» фенотип, т. е. все признаки его являются следствием анеуплоидии. Эти сдвиги в принципе тоже могут быть представлены как результат развития канцерогенеза по кислородно-пере-кисному механизму.