2.6. Воспаление и канцерогенез

В теоретическом и клиническом отношении проблема предрака в онко-логии является одной из ведущих. Исследователей и поныне интересует следующий давно известный феномен: развитию новообразований часто пред-шествуют более или менее длительные неспецифические процессы воспали-тельного характера, которые также сопутствуют и канцерогенезу.

2.6.1. Нейман и Гулиева (1990), считая общепринятым существенную роль хронического воспалённого состояния тканей в развитии предракового состояния при спонтанных опухолях, кроме того, отмечают: «Таково же его влияние при действии на ткани условных канцерогенов химической и физической природы, создающих сразу же при контакте их с тканями предраковое состояние, характеризующееся длительным сосуществованием атрофических, дистрофических и реактивных пролиферативных явлений, что, собственно, и составляет сущность хронического воспалительного процесса. Острый же воспалительный процесс, как известно, никакими способствующими развитию опухоли не обладает». В литературе накоплен достаточно представительный материал на эту тему, мы же рассмотрим лишь некоторые факты.

Исследование с помощью электронной микроскопии влияния диметилбенз-антрацена и вызывающего воспаление нитрохлорбензола на структуру и изменение коллагеновой пластинки слизистой оболочки щечного мешка хомячков показало, в частности, что на всех стадиях канцерогенеза имела место воспалительная инфильтрация, а доля занимаемого коллагеном объёма прогрессивно снижалась; при воспалении наблюдались изменения, аналогичные развивающимся на стадии гиперплазии и дисплазии при канцерогенезе (Tarpey, White, 1984). Облучение безволосых мышей УФ-светом мощностью 1,85 106 кДж/м2 индуцировало в коже всех животных явления воспаления и образование участков фокальной гиперплазии и гиперкератоза, а у некоторых из них – плоскоклеточные карциномы кожи (Joshi et al., 1984).

Относительно конкретной роли длительных воспалений в патогенезе опухоли долгое время не было единого мнения. Например, ещё в прошлом веке была высказана идея развития (накопления) при воспалении какого-то матери-ала для образования опухоли (см. Савицкий, 1968). Согласно же Смирнову (1951), хроническое воспаление в патогенезе неоплазм играет ту же роль, что и травма. Позднее ряд исследователей обсуждали роль свободных радикалов, в том числе радикалов О2, и перекисных продуктов в биологических системах и, в первую очередь, при воспалении (Hertz, Cloarec, 1984); генерацию радикаль-ных и нерадикальных форм реактивного О2 фагоцитами и стимуляцию ими воспалительного процесса, а также значение этого феномена в повышении риска возникновения рака и вообще для гипотезы о наличии причинной связи воспаления и канцерогенеза (Weitzman, Gordon, 1990; Emerit et al., 1991); проявление антиоксидантами двух разных эффектов – противовоспалительного и противоопухолевого. В русле этих представлений находятся, например, данные о том, что система пероксидаза – Н2О2 – галоиды (HOCl или HOBr) в лейко-цитах (нейтрофилах и эозинофилах) участвует в образовании радикалов ОН˙, процессах хронического воспаления, а также в повреждении ДНК и развитии канцерогенеза (Shen et al., 2000).

В настоящее время состоятельность свободнорадикального (кислородно-перекисного) механизма воспаления с участием в нём различных АФК не вызывает сомнений (Владимиров и др., 1991; Ginsburg, Kohen, 1995; Durko, Gondko, 1998; Маеда, Акаике, 1998 и др.). Считают, что развитие окислитель-ного стресса – необходимое условие полноценного воспалительного процесса, но в отличие от цитокинов действие АФК локально и менее специфично (Меньшикова, Зенков, 1997).

Например, одним из механизмов канцерогенного действия Helicobacter pylori (HP) считается образование в поражённой слизистой желудка свободных радикалов, характерных для воспалительных процессов. Показано, что в слизистой желудка больных гастритом, связанным с HP, достоверно повышены содержание аскорбилового радикала и MDA по сравнению с людьми с нормальной слизистой желудка. Аскорбиновая же кислота, перехватывая в слизистой радикалы О2 и образуя в результате аскорбиловые радикалы, может защищать человека от рака желудка (Drake et al., 1996). В эпителиальных клетках желудка линий А65 и НМ02 эстракты НР индуцировали синтез ДНК, снижали уровень GSH, вызывали фрагментацию ДНК и стимулировали её синтез. Последний полностью блокировался каталазой (Obst et al., 2000). Радикалы NO, О и продукт их реакции пероксинитрит становятся медиаторами воспаления, модифицируют белки и повреждают нуклеиновые кислоты. При хроническом воспалении эти эффекты продолжаются в течение многих лет, что может привести к инициации канцерогенеза (Маеда, Акаике, 1998). В частности, повышенный риск злокачественного перерождения тканей пищеварительного тракта связан с их хроническим воспалением, и в такой трансформации in vivo участвуют реакционно-активные кислородные радикалы, продуцируемые фагоцитами и цитокин-активированными клетками (Grisham et al., 2000).

Интересна попытка связать переход хронического воспаления в рак с потенциальной ролью семейства генов bcl-2 как регуляторов антиоксидантного статуса. По данным авторов гипотезы (Frommel, Zarling, 1999), при хроничес-ком воспалении (в первую очередь, в тканях органов желудочно-кишечного тракта) происходит усиление экспрессии генов семейства bcl-2, которые регулируют защиту клеток от вызываемого воспалением окислительного стресса и последующей их гибели.

Известное положение о том, что «каждый рак имеет свой предрак» соответствует другому: возникновению опухоли предшествует длительный процесс нарушения устойчивости ткани, проявляющийся в виде различных хронических воспалений (Маленков, 1988). Под нарушением устойчивости здесь понимается снижение силы сцепления клеток ниже пороговой величины. Однако конкретные связи хронического воспаления с изменением клеточной поверхности и межклеточных контактов, как этапов, предшествующих канцерогенезу и сопровождающих его, автором не рассматриваются.

Какие же конкретно особенности и свойства хронического воспалительного процесса в клетке позволяют рассматривать его как пре- и пронеопластическую стадию? И существуют ли вообще те общие для воспаления и канцерогенеза биохимические или биофизические процессы, которые определяют их связь и преемственность? Для обсуждения этих вопросов естественно привлечь развиваемую нами кислородно-перекисную концепцию воспаления и канцерогенеза.

2.6.2.

Отмечают (McCord, 1983), что впервые участие супероксида в воспали-тельном процессе показано в связи с обнаружением противовоспалительного эффекта SOD. Существенную и, вероятно, определяющую роль в установлении оксидативного характера воспалительного процесса, в его стимуляции играют эффекторные клетки (нейтрофилы, моноциты, макрофаги и лимфоциты), которые в порядке иммунного ответа на образующиеся в очаге воспаления антигены секретируют активные метаболиты О2. Так, например, воспалительные повреждения тонкого кишечника у новорожденных детей связывают с генерацией АФК внутриэпителиальными лимфоцитами (Parks et al., 1983). Вообще же, источником медиаторов воспаления и центральными участниками его считаются нейтрофилы, содержание которых составляет 48-78 % всех лейкоцитов периферической крови (см. Биол. энциклопед. словарь, 1989), а общий вес их у одного человека – порядка 1,5 кг (Siminiak et al., 1995). Полагают, что повреждающий эффект нейтрофилов в местах воспаления обусловлен синергизмом действия продуцируемых ими метаболитов О2 и протеиназ (Белова, 1997).

Биологически активные продукты О2, с одной стороны, детерминируют повышенный уровень ПОЛ в мембранных структурах, повреждение различных макромолекул и гибель изменённых клеток, но, с другой стороны, вовлекают в процесс воспаления неповреждённые клетки. Какой-то процент клеток в условиях пероксидации всё же не погибает, по-видимому, адаптируясь к ним и, в частности, используя возникшую оксидативную ситуацию для своей пролиферации (окислительного митогенеза).

Действительно, в норме различные митогены (опухолевые промоторы, факторы роста и др.), связываясь на клеточной поверхности с соответствую-щими рецепторами, непосредственно или через ряд стадий активируют фосфолипидо- и Са2+-зависимую PKC и мобилизуют внутриклеточный Са2+. В формирование и передачу митогенного сигнала вовлекаются такие процессы в плазматической мембране, как стимуляция PLC и PLA2, гидролиз фосфолипи-дов, высвобождение жирных кислот, в том числе арахидоновой, активация LOX, COX и окисление жирных кислот, образование промежуточных и конечных продуктов ПОЛ, снижение активности аденилатциклазы и стимуляция мембранной гуанилатциклазы, снижение уровня cAMP и повышение уровня cGMP и, далее, индуцирование внутриклеточных процессов, определяющих рост и пролиферацию клетки (см. п. 3.1 и 3.2).

При воспалении усиление тех же процессов ПОЛ в плазматической и других мембранах, очевидно, может происходить и неферментативным путём вследствие создаваемой фагоцитами избыточности активных метаболитов О2, которые, как считают (Del Maestro, 1984), могут проникать в клетки извне и даже вызывать повреждение внутриклеточных структур. При этом свобод-норадикальная пероксидация в плазматической мембране реализуется, веро-ятно, непрерывно, а не периодически, поскольку PKC как фосфолипидоза-висимый импульсный элемент оказывается в данном случае выключенной и ростстимулирующий сигнал может возбуждаться теперь независимо от наличия митогенных факторов. Такими представляются начальные этапы известной активизации пролиферативных процессов при воспалении в адаптировавшихся к нему клетках. Отмечают (Меньшикова, Зенков, 1997), что развитие окислительного стресса при воспалении является универсальным сигналом для пролиферации клеток. Такой стресс средней интенсивности приводит к индукции клеточной пролиферации, а слишком высокая интенсивность радикальных окислительных реакций проявляет себя как патологический фактор.

Состояние окислительного стресса при воспалении позволяет понять, почему именно антиоксиданты различных классов часто оказываются эффективными противовоспалительными средствами. Наряду с упомянутым выше рядом стероидных и нестероидных соединений свойством подавлять воспалительный процесс обладают и другие вещества, действующие на антикислородном, антирадикальном и антиперекисном уровнях. В этом качестве наиболее известна SOD, профилактическое и лечебное действие которой показано при различных заболеваниях и моделях болезней, и прежде всего при воспалении. Противовоспалительной активностью обладает и другой «перехватчик» супероксида – церулоплазмин (Санина, Бердинских, 1986; Kim, Park, 1998). В опытах in vitro он осуществлял истинную реакцию дисмутации О, образуя в роли вне-клеточной SOD конечные продукты О2 и Н2О2 (Васильев В. Б., 1999). Церулоплазмин, обладая также феррооксидазной активностью, выводит ионы Fe2+,что предупреждает или снижает образование различных АФК (Cha, Kim, 1999). Кроме того, при воспалениях и острых инфекционных заболеваниях, а также при некоторых возрастных патологиях содержание церулоплазмина увеличивается (Daimon et al., 1998), свидетельствуя о предпринимаемых организмом защитных действиях против воспаления и определяемых АФК болезней.

По данным некоторых исследований, организм в норме располагает и другими механизмами защиты от возникающих при воспалении избыточных АФК. Считают, например, что такой функцией обладает NO, продуцируемый мак-рофагами, эндотелиальными и другими клетками. Протекторная роль NO при воспалении связывается с инактивацией им NADPH-оксидазы в нейтрофилах и последующим нарушением в них продукции О (Rodenas et al., 1998). Эта функция, однако, противоположна упомянутой выше способности NO быть прямым или косвенным (через образование пероксинитрита) медиатором воспаления (см. Маеда, Акаике, 1998).

2.6.3. Как известно,