3.2. Канцерогенез на рівні органа
Канцерогенез на рівні органа— це проблема передраку, яка найкраще вивчена в галузі морфології. кнування цієї проблеми свідчить, що рак не виникає раптово. Його утворення проходить через ряд стадій і фонових процесів, які дають порівняно невеликий відсоток реалізації злоякісних пухлин.
Такий стан називається факультативним передраком, що, з одного боку, насторожує, а з іншого— ставить нелегке завдання визначити в кожному окремому випадку ступінь індивідуального ризику виникнення на фоні передракового стану справжньої злоякісної пухлини.Передракові зміни найкраще можна продемонструвати в експерименті, вивчаючи морфологічні зміни в шкірі, що виникають при втиранні канцерогена. Можна виявити фазність послідовних змін епітелію аж до утворення типового раку.
Канцерогенез на рівні органа має такі фази:
1. Фаза пригнічення. З моменту дії канцерогена на орган спостерігається пригнічення функціональних і морфологічних (регенераторних) процесів в органі. Це пригнічення виявляється в зниженні специфічної функції органа і зменшенні проліферативних здатностей його тканин. Знижується секреторна функція залоз (наприклад, для шлунка — гіпохілія), інкреторна функція залоз внутрішньої секреції (наприклад, гіпотироз). У стромі знижується активність проліферативної функції сполучно-тканинних елементів, кількість лімфоцитів та макрофагів. Це зворотна фаза канцерогенезу. Після припинення дії канцерогена можуть нормалізуватися функція і структура.
2. Фаза посилення проліферативних процесів. У цій фазі збільшується кількість клітинних елементів паренхіми і строми органа. В епітеліальній тканині з'являється дифузна гіперплазія з параплазією і дисплазією. Порушується, наприклад, продукування кератогіаліну, слизу, колоїду та інших продуктів залоз внутрішньої чи зовнішньої секреції.
Звичайно пригнічується специфічна функція епітеліальної тканини і збільшується неспецифічна функція головних і обкладових клітин слизової оболонки шлунка (зниження продукування ферментів і соляної кислоти), посилюється виділення слизу.
При підвищеному продукуванні кератогіаліну втрачається прозорість епітеліальної тканини, що помітно на слизових оболонках у вигляді лейкоплакії. На цій стадії виражена вертикальна диском- плексація епітелію (порушення нормальних співвідношень окремих епітеліальних шарів), а часом окремі шари зникають (наприклад, війчастий епітелій).
В окремих клітинах можна спостерігати неправильні набори хромосом — анейплоїдію. Ця фаза також може бути зворотною.
3. Фаза вогнищевих проліфератів і незлоякіс- них пухлин. При дальшій дії канцерогенів порушується реактивність і резистентність органа. Нормальна відповідь на канцерогенний вплив вичерпується і тканина починає виявляти незвичайну реакцію (форма захисту). Це проявляється метап- лазією (гетеротопією) епітеліальних структур. Таким початковим загальним фоном є дифузна проліферація епітелію (гіперплазія), на тлі якої можуть виникати вогнищеві проліферати (зокрема поліп) і нетипові для цього епітелію «ненормальні» епітеліальні структури, тобто метапластичні утвори (рис. 3.3).
Наприклад, серед базальноклітинного епітелію шкіри можуть виявлятися клітини мальпігієвого шару, ороговілі або змінені, але без ракового фенотипу, клітини потових і сальних залоз. У бронхіальному епітелії на місці циліндричних клітин з'являються плоскоклітинні елементи, в епітелії слизової шлунка — структурні епітеліальні елементи тонкої кишки. Hазванi епітеліальні формації не можна вважати атиповими, тому що вони існують в органах у нормі. Нетиповою є їх локалізація, вони перебувають «не на своєму місці» і не можуть виконувати належну їм фізіологічну функцію.
Очевидно, що метапластичний плоскоклітин- ний епітелій бронха не може сприяти очищенню його від сажі, метаплазований кишковий епітелій слизової шлунка не може нормально реагувати на харчові продукти, більш високу температуру, а тим більше на алкоголь, тютюн тощо. Тому такі вогнищеві метапластичні проліферати, особливо розміщені серед атрофованого епітелію (старечий дискератоз, атрофічний гастрит), тобто у хворому середовищі, швидше будуть піддаватися раковій трансформації, а зниження активності антиросто- вих факторів (халонів) сприятиме розмноженню такого епітелію і формуванню «ракового зародка».
Про це свідчать вроджені захворювання епітелію, такі, як пігментна ксеродерма, дерматоз Боуена, на тлі яких дуже часто розвивається рак, тому вони зараховуються до так званих облігатних передракових процесів. У всіх інших «передракових» проліфератах рак розвивається рідко, що спричинює труднощі у формуванні груп підвищеного ризику, коли треба теж брати до уваги значення загальних факторів (імунних, гормональних, генетичних).b моменту появи таких структур, як поліпи, папіломи, аденоми та інші незлоякісні пухлини, процес стає незворотним.
4. Фаза виникнення злоякісної епітеліальної пухлини. Така пухлина, як правило, розвивається з множинних зародків, які розміщені поряд або на віддалі.
У покривному епітелії рак виникає частіше в якійсь одній групі клітин, у залозистому — частіше
Рис. 3.3
Схема морфогенезу раку
в різних місцях. Прикладом може бути рак грудної залози чи простати, який частіше буває мульти- центричним. Таке чітке чергування фаз канцерогенезу спостерігаємо лише при дії хімічних канцерогенів в експерименті. При спонтанному канцерогенезі в людини, звичайно, такої фазності не спостерігаємо, а виникнення раку можливе і в клінічно здоровому органі.
Виникнення ракових зародків у здоровому органі вимагає вивчення умов росту пухлини в
оточенні здорових тканин. Иевідомо, чи кожна
ракова клітина мусить шляхом розмноження формувати пухлину. Мабуть, більшість таких клітин гине, і до появи новотвору не доходить. Велике значення в механізмі формування «пухлинного зародка» має навколишнє середовище, в якому живе пухлина. Тому поняття канцерогенезу на рівні органа зв'язане з канцерогенезом, з одного боку, на рівні клітини, з іншого— на рівні організму.
Коли співвідношення репаративних, саноген- них факторів і факторів, що спричинюють мутацію та іморталізацію клітини, схилиться в бік останніх, починається формування «пухлинного зародка», але боротьба між саногенними і патогенними факторами канцерогенезу триває далі. Тому «раковий зародок», що складається із кількох сотень клітин, тривалий час перебуває на одному рівні й через це така стадія раку називається «раком на місці» (cancer in situ), або інтраепітеліальним чи перед- інвазивним. Ці три терміни характеризують найра- нішу стадію раку, коли він не контактує ні з лімфатичними, ні з кровоносними судинами, не інфільтрує базальну мембрану і, зрозуміло, не може дати метастазів (рис. 3.4). Ця стадія раку може тривати близько п'яти років і тому для неї не можна вжити визначення «злоякісна пухлина», на яку вона перетворюється пізніше, проростаючи через базальну мембрану й інфільтруючи навколишні тканини.
— 22 —