3.3. Канцерогенез на рівні організму

Генетика раку. Давно було відомо, що деякі людські популяції, групи, родини хворіють на рак частіше, ніж подібні контрольні групи. Але в цих випадках нелегко було виключити елемент випад­ковості, впливи зовнішнього середовища (профе­сійний рак), помилки в діагностиці.

Нині є достовірні дані, що свідчать про наяв­ність подібних змін. Вони стосуються специфічних

структур генома людини і спеціально протоонко­гена й антионкогена клітини. Добре вивчені два вроджені злоякісні процеси — двобічна нефроб- ластома і злоякісна нейробластома, коли в геномі всіх клітин виявляється нестача (делеція) певного гена, яка зумовлює виникнення цих пухлин. Понад 30 років відома «філадельфійська хромосома» (транспозиція частки хромосоми) при одній із

Рис. 3.4

Внутрішньоепітеліальний рак (cancer іп situ)

форм хронічної мієлоїдної лейкемії. Транспозиція при більшості злоякісних лімфопроліферативних процесів виникає в різних ділянках 14-ї хромосо­ми. Активація протоонкогена пояснюється тим, що цей онкоген перебуває в нормі під гальмівним впливом антионкогена. Якщо переміщений прото­онкоген звільняється від цього впливу і потрапляє під вплив активатора, яким є боковий (довгий) промотор, тоді закінчується трансформація нор­мальної клітини в злоякісну.

Важче пояснити, чому в одних індивідів такі зміни здійснюються в приблизно подібних умовах легко, а в інших малігнізація не настає. Відповідь на ці питання можуть дати експериментальні дослі­дження над інбредними тваринами, штамами з ду­же високою і дуже низькою захворюваністю на злоякісні пухлини. Зміни в геномі, які зумовлюють злоякісний ріст, можуть виникати також внаслідок мутацій, без переміщень та делецій, і після того розмноження зміненого гена (амплікація) поро­джує практично необмежену кількість різних ідіо- грам.

У табл. 3.1 наведено дані про транспозицію (t) і делецію (del) в хромосомах людини при окре­мих злоякісних процесах.

Гормони i рак. Самі собою гормони раку не

викликають. Посилюючи проліферацію клітини, во­ни є його промотором, тому теоретично всі пух­лини більшою або меншою мірою гормонозумов- лені. До гормонів, які стимулюють проліферацію тканин, належать: гормони росту— соматотропін і соматомедини, інсулін та інсуліноподібні факто­ри; пролактин, меланотропін і естрадіол. Стосов­но до гіпофізу такі особливості мають ліберини (тиро-, гонадо-, сомато-, пролакто- і меланолібе- рин). Пролакто- і гонадоліберин мають своїх при­родних антагоністів (пролактостатин і соматоста- тин), для естрадіолу синтезовані штучні антагоністи (тамоксифен та ін.). Мішенню гормонів є клітини, що мають відповідні рецептори і ферменти, які ак­тивують або гальмують їх дію.

Зрозуміло, що клітини органів, які мають біль­ше рецепторів для окремих гормонів, будуть мі­шенню їх дії. Наприклад, велика кількість рецеп­торів для пролактину й естрадіолу є в епітелії грудної залози, рецептори для гонадотропінів, ес-

— 23 —

Табл. 3.1

Транспозиція клітинних онкогенів з однієї хромосоми на іншу при різних злоякісних процесах людського організму

Примітка: t— транспозиція; del— делеція (часткова недостача); q— довге плече хромосоми; p— коротке плече хромосоми.

трогенів, протогестинів— у слизовій порожнини матки, рецептори для кортикостероїдів— у ске­летних мускулах, що зумовлює їх вибіркову дію на ці тканини.

У малігнізованій тканині (рак, саркома, лейке­мія) кількість рецепторів може змінюватись. При їх збільшенні, зокрема для естрадіолу і пролактину, така пухлина визначається як гормонозалежний рак (наприклад, грудної залози), при зменшенні або відсутності цих рецепторів— як гормононе- залежний рак. У раковій пухлині такі рецептори визначають радіонуклідним способом in vitro най­частіше гормоном, міченим тритієм (³H). Таке ви­значення є важливим для вибору гормонотерапії раку. Менш точним показником гормонозалежно- сті є визначення статевого хроматину (спіралізова- на Х-хромосома) в пухлинних клітинах. З огляду на складні внутрішньоклітинні процеси, які зумов­люють дію гормону на клітину, жоден з названих критеріїв неспроможний точно визначити гормо- нозалежність окремої пухлини, тим більше що така залежність змінюється в процесі її прогресії.

Схема дії білкових та стероїдних гормонів по­казано на рис. 3.2. Сьогодні можна вважати дове­деним, що ростостимулюючі субстанції відіграють важливу роль у виникненні злоякісних пухлин, і знання механізмів дії гормонів на організм та зло­якісну пухлину дає змогу застосовувати гормоно­терапію для їх лікування.

Імунологія раку. Проблема імунології раку охоплює широке коло питань теоретичного і при­кладного напрямів. Розглядаючи цю проблему, доцільно вирізнити кілька аспектів:

1. Теоретичні відомості про роль і місце про­типухлинного захисту у виникненні і розвитку пух­лин.

2. Імунодіагностика, зокрема діагностика іму­нодефіцитів, що супроводжують злоякісний ріст (розділ «Діагностика злоякісних пухлин»).

3. Імунологічний моніторинг, тобто динаміка спостереження за імунним станом онкологічного хворого в процесі лікування і диспансерного на­гляду. Цей напрям інтенсивно розробляється в методичному і науковому аспектах і докладно ви­світлений в науковій періодиці.

4. Імунотерапія (розділ «Лікування злоякісних пухлин»).

5. Імунопрофілактика, яка поки що існує як гі­потеза, але надалі може розвинутися як самостій­ний напрям.

У теоретичному плані імунологія пухлин роз­глядається як основна ланка взаємозв'язку пухлини й організму. Погляди на механізм участі імунної системи в контролі пухлинного росту зазнали значної еволюції, й у світовій літературі можна знайти протилежні висновки на цю тему. Одні дослідники вважають імунну систему сторожем антигенної постійності організму і тому одним з основних механізмів захисту його проти раку. При цьому вони виходять із експериментальних даних про можливу наявність специфічних пухлинних або пухлинноасоційованих антигенів і тому роз­глядають імунні реакції проти пухлин як умовно специфічні. Інші стверджують, що нікому не вда­лося ідентифікувати специфічні пухлинні антигени в людини, і тому всі реакції імунного типу, що від­буваються в організмі хворого, треба розглядати як супровідний феномен, який не може бути спе­цифічним, бо не скерований проти певного анти­гена, а віддзеркалює лише загальний стан організ­му, причому не більше, ніж це робить рівень біл­ків чи гемоглобіну в крові. Ще інші вважають, що імунна система може працювати в організмі за різними програмами і не тільки перешкоджати росту пухлини, а за певних умов навіть організову­вати захист ракових клітин від саногенних впливів організму.

Хоча концептуально проблему не вирішено, відбувається безперервне накопичення фактичного матеріалу. Докладно вивчено фізіологію і патофі­зіологію малих лімфоцитів, які тривалий час вважа­лися основними імунокомпетентними клітинами. Вивчені субпопуляції цих лімфоцитів (Т- і B-лімфо- цити) і їх поведінка в різних клінічних ситуаціях: при опроміненні, хіміотерапії й оперативному лі­куванні пухлин. Стало зрозуміло, що крім лімфо­цитів, в імунній відповіді беруть участь клітини різ­них типів: моноцити, макрофаги, еозинофіли, ба­зофіли.

Клітини імунної системи відрізняються від клі­тин інших органів тим, що не мають постійного контакту між собою, а навпаки, циркулюють по всьому організму, вільно проникаючи в кровонос­ну і лімфатичну системи, а звідти знову в тканини. Кожний тип клітин має свої функції стосовно інших клітин, різними способами взаємно регулю­ючи свою активність.

Антигенну мозаїку клітин зумовлює група генів маркерних білків, якими тканини одного організму відрізняються від аналогічних тканин іншого. Наз­вані гени розміщуються в 6-й хромосомі людини (у мишей— у 17-й) і утворюють «великий корпус гістосумісності». Ці білки отримали назву «транс­плантаційних» антигенів і саме проти них може бути скерована імунна відповідь організму за пев­них умов. Така ситуація може виникнути при пе­ресадках органів, значних змінах тканин внаслідок запальних або дистрофічних процесів, а також при пухлинній трансформації клітини. Імунне роз­пізнавання таких клітин є основою протитканин- ного імунітету. Цей механізм розпізнавання стосу­ється не тільки нормальних алотрансплантатів (пе­ресаджені нирка, серце та інші органи), але й пухлини. Останнє можливе, якщо в пухлині з'явля­ються специфічні (пухлинні) антигени. В іншому ви­падку ніякої імунної (саногенної) реакції не відбу­деться. Як зазначалося вище, у злоякісних пухли­нах людей, на жаль, таких специфічних антигенів не виявлено. Всі антигени, що виділені з пухлин,— група раковоембріональних антигенів (РЕА) або пухлинноасоційованих антигенів (ПАА)— вияви­лися неспецифічними. Вони є і в нормальних клі­тинах. Різниця стосується тільки їх концентрації. У пухлинах вона в тисячі разів більша, що успішно використовується для імунодіагностики. Структура РЕА і ПАА доволі складна, що має значення в роз­пізнаванні їх антитілами, але імунна відповідь ор­

ганізму на пухлину в принципі є неспецифічною. У цій відповіді розрізняється дві групи факторів: клі­тинні та гуморальні.

B-Лімфоцити здійснюють гуморальну частину

імунної відповіді: вони утворюють антитіла, які

нейтралізують бактерії й інші чужорідні агенти. Кожна така клітина здатна розпізнавати тільки один певний антиген-молекулу, за яким бакте­ріальна клітина або інший агент ідентифікуються імунною системою організму як «чуже».

Т-Лімфоцити забезпечують так званий клітин­ний імунітет — руйнування чужорідних тканин або власних клітин організму, «заражених» якимось патогеном. Є багато різних Т-лімфоцитів, зокрема гелперні (від анг. help— допомога) та супресорні (від англ. to supress — пригнічувати), що регулю­ють імунну відповідь, а також цитотоксичні, або кі- лерні (від англ. to kill — вбивати), що можуть без­посередньо знищувати аномальні клітини. Як і B-лімфоцити, кожен Т-лімфоцит має рецептори тільки до одного антигена.

В останнє десятиріччя доведено, що клітини імунної системи часто регулюють активність одна одної за посередництвом секреції малих кількос­тей дуже сильних гормонів, названих цитокінами. Це лімфокіни, що їх продукують лімфоцити, і мо- нокіни, синтезовані моноцитами і макрофагами. Во­ни відрізняються від класичних гормонів тим, що в нормі діють локально, а не циркулюють у крові.

Заслуговує на увагу речовина, відкрита 1976 року в Національному інституті раку (США), спо­чатку названа фактором росту Т-клітин і широко відома тепер під назвою інтерлейкін-2. Цей ци- токін виділяється Т-гелперами і спричинює поділ як їх самих, так і стимульованих цитотоксичних Т-лімфоцитів. Інкубація з інтерлейкіном-2 викли­кає в лімфоцитів, виділених із крові здорових лю­дей, здатність вбивати різні пухлинні клітини людини. Ці активовані лімфоцити отримали назву LAK-клі- тин (від англійського — hmphokine actuated kJller). Характерно, що вони не пошкоджують нормаль­них клітин. Виявилося, що LAK-клітини не є Т-клі- тинами чи B-клітинами, вони походять з «нульової» популяції, що становить лише близько 5% цирку­люючих лімфоцитів. Ці клітини, які виявлені у всіх ссавців, є, мабуть, частиною старовинного меха­нізму імунного нагляду, що забезпечує неспецифіч­не руйнування ракових або інших змінених клітин без попереднього розпізнавання певного антиге­на. Близькою до цієї популяції є група природних цитотоксичних клітин NK (від англ. natural кіііег), а також TI-лімфоцити (від англ. tumor ^filtrating lym- focytes). TI-лімфоцити виділені безпосередньо зі строми пухлини, вони мають цитотоксичні власти­вості, а на відміну від LAK-клітин руйнують тільки клітини пухлини, з якої вони виділені, тобто наді­лені певною специфічністю. Крім згаданих фак­торів, у протипухлинному імунітеті важливу роль відіграють різні ферменти зсідання крові, проте­олізу, кініни, фактори росту, диференціації, гор­мони, а також протимітотичні фактори (халони).

Отже, імунна реакція організму на пухлину дуже складна і багатофакторна. Деяке уявлення про взаємодію елементів імунної системи між со­бою і з пухлиною дає спрощена схема (рис. 3.5).

Клініцистам добре відомо, що імунна недос­татність супроводжує пухлинну хворобу від її по­чатку до закінчення. Помічено певний паралелізм між поширеністю процесу і ступенем імунодеп­ресії. Відомо також, що всі методи лікування, які застосовуються в онкології, — хірургічне втручан­ня, променева терапія і, особливо, хіміотерапія — є вираженими імунодепресантами і посилюють пригнічення імунітету, що спостерігається в біль­шості онкологічних хворих. Клінічно це супрово­джується певними синдромами імунної недостат­ності, зокрема схильністю до інтеркурентних інфек­цій, гнійних ускладнень, автоімунних феноменів. Заходи, спрямовані на захист і реабілітацію імун­ної системи в онкологічних хворих, отримали наз­ву імунотерапії.

Системний вплив пухлин на організм. У ре­зультаті прогресування раку може виникати ряд змін в організмі. Такі зміни мають назву паранеоп- лазій. В основі виникнення паранеоплазій лежать

Рис. 3.5

Схема клітинного та гуморального протиракового імунітету.

1 — ракова клітина; 2 — прироДна кілерна клітина; 3— B-лімфоцит; 4 — плазматична клітина; 5— макрофаг; 6 —Т-кілер; 7— Т-гелпер; 8— Т-супресор; 9— імуноглобуліни

два основні механізми. З одного боку, наявні в пухлинних тканинах нормальні клітинні елементи продукують головним чином гормони і гормоно- подібні фактори, серотонін, катехоламіни, гастрин тощо, з іншого— можлива депресія будь-яких ге­нів пухлинної клітини і продукція залежної від цьо­го гена речовини, притаманної нормальній клітині. Універсальною дією пухлини на організм є погли­нання нею з навколишнього середовища глюкози, що може призвести до різкого порушення загаль­них обмінних процесів в організмі. Це порушення поглиблюється виділенням пухлинного фактору некрозу клітини.

Hазванi механізми можуть спричинити появу практично всіх гормонів, особливо таких, як АКТГ, гонадотропінів, кальцитоніну, гастрину та ін.

Сукупна дія різних продуктів життєдіяльності пухлини на організм є причиною появи різнома­нітних паранеопластичних синдромів: шкірних (чор­ніючий акантоз, різноманітні форми еритематоз- них дерматозів, псоріазоподібного дерматозу, гіпертрихозу тощо); нервово-м'язових паранеоп- лазій з моторними і сенсорними розладами; міє- лопатій, що характеризуються втратами функції окремих відділів спинного мозку; м'язовою ди­строфією; енцефалопатій з появою психічних і со­матичних розладів центральної нервової системи.

Гематологічні паранеоплазії мають найчастіше автоімунний характер і виявляють себе зниженням вмісту окремих клітинних елементів крові (тром- боцито-, лейкоцито-, еритроцитопенія) та пору­шенням білкового складу плазми крові. Диспроте- їнемії можуть мати різний характер, наприклад, підвищення вмісту окремих фракцій білків при мієломі і зменшення — при солідних пухлинах, зо­крема при раку шлунково-кишкового каналу.

Таким чином, слід мати на увазі, що організм і пухлина пов'язані патогенетичними зв'язками, які

— 27 —

Рис. 3.6

Рак, як довготривалий процес

— 28 —

сприяють ростові або гальмують цей процес і прогресію злоякісного новотвору. Але необхідно також пам'ятати, що пухлина як складний органо­їд може бути джерелом секреції великої кількості біологічно активних речовин, що має діагностичне значення і може бути використане (фактор нек­розу пухлин) з терапевтичною метою.