Актуальные аспекты этиологии и патогенеза туберкулеза легких у пациентов с язвенной болезнью и ВИЧ-инфекцией

В настоящее время, в связи с широким охватом АРВТ, нуждающихся в ней пациентов, наиболее важными факторами влияющими на частоту заболеваемости туберкулезом ВИЧ-инфицированных являются: распространенность латентной инфекции Mycobacterium tuberculosis в человеческой популяции, вероятностью контакта с заразным пациентом, степень иммуносупрессии, использование профилактической терапии (лечение латентной туберкулезной инфекции) [PageK.R.

недавно проведенными исследованиями показано, что весьма существенным фактором риска заболевания туберкулезом ВИЧ-инфицированных пациентов является факт поздней диагностики и несвоевременности назначения АРВТ. Показано, что 90% всех СПИД-ассоциированных заболеваний развивается у пациентов с поздней диагностикой ВИЧ-инфекции и, соответственно, поздним назначением АРВТ [ART-CC, 2009]. При этом, в группу поздно обратившихся включаются пациенты с количеством CD4 менее 350/мкл. В настоящее время в США и ряде других стран не менее половины всех ВИЧ- инфицированных относятся к этой группе [AlthoffK.N. etal., 2010; Antinori A.Etal., 2011].

ВИЧ-инфекция на стадии глубокого иммунодефицита - самый мощный фактор для прогрессирования латентной инфекции в активный туберкулез. Гистоморфологические проявления туберкулезного воспаления при ВИЧ- инфекции обнаруживают строгую корреляцию с количеством СD4- лимфоцитов.

Так, при аутопсийном исследовании умерших от туберкулеза в сочетании с ВИЧ-инфекцией, при уровне СD4-лимфоцитов менее 200 клеток/мкл микроскопическая морфологическая картина характеризуется отсутствием признаков волнообразного течения процесса, отмечается мономорфность очагов специфического воспаления, гнойно-некротический характер воспаления с отсутствием продуктивного компонента, преимущественно периваскулярная локализация очагов и деструктивный васкулит. Морфологическая картина ТЛ напоминает абсцедирующую бактериальную пневмонию или микотическое поражение легких [Пархоменко Ю.Г.

морфологическая картина туберкулезного воспаления характеризуется острым прогрессированием туберкулеза с преобладанием альтеративно- экссудативных процессов, однако вокруг некоторых очагов имеется продуктивная реакция в виде небольшого количества эпителиоидных и гигантских клеток [Бабаева И.Ю. и соавт., 2007; Корнилова З.Х. и соавт., 2008; Зимина В.Н. и соавт., 2011].

Этиология и патогенез коморбидности ЯБ, ВИЧ-инфекции и ТЛ остаются не достаточно изученными. Возникновение туберкулеза у пациентов с ЯБ обусловлено выраженными нейрогуморальными расстройствами и нарушением обменных процессов, вызываемыми частыми обострениями. Изменения процессов всасывания, витаминного обмена, секреторной и моторной функций ЖКТ после резекции желудка снижают сопротивляемость организма и создают предпосылки для развития вторичного заболевания. Нредрасполагающими факторами язвообразования у больных ТЛ являются нарушение кровообращения в желудке и двенадцатиперстной кишке, развивающаяся тканевая гипоксия и гиперкапния, снижение регенеративной способности слизистой оболочки, дефицит местного иммунитета, прием туберкулостатиков, нарушение иммунного гомеостаза, нейрогуморальные расстройства, отягощающие социальные и поведенческие факторы, общие для ТЛ и ЯБ. Ноказано, что риск развития язвенного процесса в желудке и двенадцатиперстной кишке определяется длительностью и тяжестью течения ТЛ, наличием дыхательной и/или сердечной недостаточности у пациентов с патологией легких [Гурылева М.Э. и соавт., 2007].

Как считается, более широкое распространение HP у пациентов с ТЛ обусловливает более частое развитие ЯБ. Кроме общих социально­экономических факторов для H.

совместной колонизации H. pylori и палочкой Коха, и, соответственно с этим, развития ТЛ и ЯБ является дефицит секреторного IgA [TjarnlundA. etal., 2005]. Наследственно обусловленным фактором риска развития, как ЯБ, так и ТЛ также является генетически закрепленный характер воспалительной реакции, связанный с функциональным полиморфизмом генов цитокинов. Аллель А2 полиморфизма 3953 А1/А2 гена IL-1β и аллель G полиморфизма Т-330О гена IL-2 ассоциированы с низкой продукцией соответствующих цитокинов, а аллель С полиморфизма А-1118С гена IL-12 - с активацией синтеза IL-12. При этом носительство первых двух полиморфных аллелей связано с повышенным риском клинической манифестации ТЛ, а гомозиготный по аллелю С генотип промоторного региона гена IL-12 играет протективную (защитную) роль по отношению к заболеванию ТЛ. Установлены аллельные варианты полиморфизмов иммунорегуляторных генов, ассоциированные с гиперпродукцией противовоспалительных цитокинов IL-4 и TGF-β, увеличивающие вероятность развития туберкулеза [Узарова О.И. и соавт., 2010]. Преобладание Th1 фенотипа, сопровождающейся повышенной экспрессией провоспалительных цитокинов является одним из ведущих факторов возникновения хеликобактер- ассоциированной ЯБ. Доказано, что наличие 511C/T в промоторной области гена интерлейкина-1β обусловливает риск возникновения ЯБ. Полиморфизм гена ФНО-а - 1031С и - 863А имеют высокий риск развития ЯБДК и ЯБЖ [Кононов А.В. и соавт., 2006].

Существуют и другие общие факторы риска для ЯБ и ТЛ. К ним относятся неполноценное питание, низкий социальный статус, безработица, сахарный диабет, иммунодефицитные состояния, хронические инфекции, стрессы, злоупотребление алкоголем, курение, наличие I группы крови [CokerR. etal., 2006].

Существуют статистические данные, подтверждающие более частую заболеваемость мужчин ТЛ, по сравнению с женщинами. При этом заболеваемость мужчин и женщин ТЛ относится как 2-3:1 [Сацук А.В. и соавт., 2010].

ЯБ, ассоциированная с H. pylori, чаще встречается у мужчин до 50­летнего возраста. Имеются данные, что только у 45% пациентов старше 80 лет ЯБ ассоциирована с H. pylori. У лиц старше 60 лет частота встречаемости H. pylori-негативной ЯБ достигает 33-73% всех случаев ЯБ лиц пожилого возраста [TevesP.M. etal., 2010]. Более частое развитие хеликобактер-негативной ЯБ в пожилом возрасте объясняется ослаблением факторов защиты (ухудшение микроциркуляции, атрофические и метапластические изменения слизистой), ухудшением питания, более частым приемом препаратов, обладающих повреждающим действием на слизистую оболочку ЖКТ. Основным фактором, определяющим особенности клинического течения ЯБ у пожилых, является исходное состояние слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, ишемические гастропатии. Наиболее часто у пожилых ЯБ развивается на фоне выраженной дистрофии, атрофии слизистой оболочки гастродуоденальной области, признаков иммунодефита. Все указанные факторы риска ЯБ у пациентов пожилого возраста, способствуют заболеваемости туберкулезом, при этом лица старших возрастных групп входят в группу риска по заболеваемости ТЛ [RiederH.L. etal., 1998].

Одним из наиболее важных факторов риска возникновения ЯБ у пациентов с ТЛ является бронхообструктивный синдром (БОС), частота выявления которого зависит от длительности течения специфического процесса и от выраженности остаточных изменений в легких. Существенное влияние на частоту выявления БОС оказывает длительность специфического процесса. При впервые выявленном ТЛ БОС наблюдается у 57,4%, при продолжительности заболевания свыше 4 лет - у 80% пациентов.

слизистой оболочки дыхательных путей, обусловленная рефлекторным влиянием туберкулезной интоксикации, связанным с раздражением вагуса, активацией биологически активных веществ, гиперсекрецией слизи, нарушением мукоцилиарного клиренса, возможным действием вредных факторов (курение, производственные и бытовые поллютанты), присоединением бактериальной (вирусной) инфекции, определяемой у 82% пациентов [Морозова Т.И. и соавт., 1995]. При этом раздражение вагуса у пациентов с ТЛ и БОС способствует ульцерогенезу, как в желудке, так и в двенадцатиперстной кишке.

Важное место в патогенезе ЯБ у пациентов ТЛ, сочетающимся с БОС, отводится системному воспалению. При БОС у пациентов с ТЛ частой находкой является повышение уровня маркеров воспаления в периферической крови (С-реактивный белок - СРБ, фибриноген, лейкоциты, провоспалительные цитокины: ИЛ-13, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а), концентрация которых нарастает по мере прогрессирования бронхообструкции. ФНО-а индуцирует развитие воспалительной реакции в слизистой оболочке желудка, изменяет уровень циркулирующих гормонов, катаболических цитокинов, чувствительность тканей к данным факторам. ФНО-а активирует фактор транскрипции NF-kB, нарушающего процессы клеточного обновления в слизистой оболочке желудка, в сторону доминирования апоптоза над процессами дифференцировки эпителиоцитов желудка [KasaharaY. etal., 2000].

При ЯБ нередко индуцируется развитие рефлюкс-эзофагита, являющегося мощным фактором развития и прогрессии ТЛ. ТЛ провоцирует развитие эзофагеального рефлюкса, в том числе, у пациентов с ЯБ, в значительной мере отягощающего течение туберкулезного процесса, за счет эндобронхита, нарушений мукоцилиарного дренажа и угнетения местного иммунитета. Аспирация желудочного содержимого является фактором риска развития пневмонии и БОС у больных с ТЛ [Масленников А.А., 2005].

Таким образом, факторы риска ЯБ и ТЛ не являются строго специфическими и могут вести к формированию различных заболеваний, как в респираторной системе, так и за ее пределами.

Этиология и патогенез ЯБ у пациентов с сочетанием ВИЧ-инфекции и ТЛ исследованы недостаточно. Существуют данные, что при ВИЧ-инфекции язвенная болезнь развивается несколько реже сравнительно со средним популяционным значением, что обусловлено иммунологической ареактивностью и более редким инфицированием HP [BoyleB.A., 2001]. Тем не менее, иммунологическая ареактивность может определяться лишь у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции, а формирование ЯБ, как правило, предшествует ВИЧ-инфекции и зависит от этиологических и патогенетических факторов с ней не связанных. Данную точку зрения подтверждает данные отечественных эпидемиологических исследований, свидетельствующих о том, что ЯБ у пациентов, инфицированных ВИЧ диагностируется даже несколько чаще (10,8%), по сравнению со средним популяционным значением [Беляков Н.А. и соавт., 2012]. Противоречивость данных по эпидемиологии, этиологии и патогенезу ЯБ у ВИЧ- инфицированных и у ВИЧ-инфицированных, страдающих ТЛ диктует необходимость дальнейшего исследования взаимоотношений между указанными болезнями.

1.3.