Лимфома Ходжкина

Синонимы: Болезнь Ходжкина, лимфогранулематоз.

Код по МКБ-1О — С81.

Определение. Лимофма Ходжкина (ЛХ) — злокачественная опухоль лимфоидной ткани со специфической гранулематозной морфологической структурой, представленной опухолевыми клетками Рид—Штернберга, лим­фоцитарными и гистоцитарными клетками.

Эпидемиология. Составляет почти 60 % всех лимфом. Заболеваемость ЛХ составляет по России 5,1 на 1 000 000 населения в год, в мире 4-6 на 1 000 000. Мальчики болеют несколько чаще, чем девочки. Для детей характерны два пика заболеваемости: в 5-7 и 13-15 лет.

Классификация ВОЗ 2008 г. на основании морфологических, иммуноло­гических, генетических характеристик разделяет ЛХ на 2 формы: ЛХ нодуляр­ного типа с лимфоидным преобладанием и классическую ЛХ. Классическая ЛX делится на варианты: нодулярный склероз, смешанно-клеточную, лимфоидное истощение и ЛХ, богатую лимфоцитами. Нодулярный тип с лимфоидным пре­обладанием и классическая ЛХ отличаются по клиническим характеристикам (возрастбольных, локализация очагов поражения, прогноз), морфологическим признакам, данным иммунофенотипирования, генетическим особненностям, включая ассоциацию с ВЭБ. Выделение отдельных вариантов ЛХ необходимо проводить при исследовании первичного очага поражения до начала лечения.

1. При варианте лимфоидного преобладания пораженная ткань состоит, главным образом, из мелких лимфоцитов и эпителиоидных гистиоцитов. Диагностические клетки Рид—Штернберга встречаются редко. Большин­ство клеток Рид—Штернберга со складчатыми, скрученными или дольча­тыми ядрами, так называемые «клетки воздушной кукурузы». В зависимо­сти от морфологической картины выделяют два подварианта: нодулярный и диффузный. Иммунофенотипическая оценка L &H клеток одновремен­но демонстрирует экспрессию В-лимфоцитарных антигенов (CD19, CD20, CD22, CD79a), что обусловливается их происхождением от В-лимфоцитов.

2. Нодулярный склероз — наиболее распространенный гистологический ва­риант. При окраске гематоксилином и эозином выявляются эозинофиль­ные коллагеновые волокна различной ширины, окруженные голубыми лимфоидными узелками. Некоторые клетки кажутся окруженными про­зрачными участками. Они называются лакунарным вариантом клеток Рид—Штернберга и образуются в результате процесса фиксации. Нодуляр­ный склероз делится на два I и II типы (согласно критериям Британской ги­

стологической градации). Нодулярный склероз II типа встречается в 2 раза реже, чем нодулярный склероз I типа. При II типе встречаются области, обедненные лимфоцитами, или большое число различных по форме ги­гантских клеток Рид—Штернберга. Этот подвариант сопровождается бо­лее плохим прогнозом, чем при I типе. Данный процесс может вовлекать нижние шейные, надключичные и средостенные лимфатические узлы. Из- за обилия коллагена рентгенографический вид, особенно в средостении, может медленно возвращаться к нормальному, даже когда пациент отвеча­ет на терапию.

5. Смешанно-клеточный вариант — 2-й по частоте встречаемости. Харак­теризуется большим количеством клеток Рид—Штернберга, окруженных реактивными гистиоцитами, мелкими лимфоцитами и мелкими очага­ми некроза. При ИГХ-исследовании определяется значительное количест­во CD15+, CD30+, MuM. 1+ опухолевых клеток. Часто встречается фокальное или частичное поражение лимфатических узлов.

4. Лимфоидное истощение характеризуется снижением числа лимфоцитов в пораженной лимфоидной ткани и очагами некрозов. Этот вариант может проявляться синдромом истощающей лихорадки и часто наблюдается при поражении тканей ниже диафрагмы и инфильтрации костного мозга.

Этиология и патогенез. Различными эпидемиологическими и серо­логическими исследованиями показана взаимосвязь между ВЭБ и развитием ЛХ. У значительного процента больных имеется повышенный титр антител к ВЭБ, что свидетельствует о взаимосвязи и роли вируса в патогенезе. Эта тео­рия подтверждается наличием генома ВЭБ в клетках Рид—Штернберга. В тех случаях, когда болезнь ассоциируется с ВЭБ, вирус локализуется в клетках Рид—Штернберга, определяется латентная продукция ВЭБ и ВЭБ-инфекция носит клональный характер. Кактипичные клетки Рид—Штернберга, так и их вариации экспрессируют ядерный антиген ВЭБ1; антиген второго типа, кап­сидный антиген, ранний и мембранный антигены не определяются. Процент вирус-ассоциированных случаев зависит от возраста, пола, этнической при­надлежности, гистологического типа и уровня развития страны. Так, ВЭБ- позитивные опухолевые геномы чаще встречаются у детей младше 10 лет и у детей, живущих в развивающихся странах. В то же время не представляется возможным выделить ВЭБ как единственный фактор, способствующий раз­витию ЛХ. Болезнь может являться результатом множества патологических процессов, включающих как вирусную инфекцию, так и экспозицию генети­чески предрасположенного субъекта к другим канцерогенам.

Развитие иммуногистологии и молекулярной биологии позволило по-но­вому взглянуть на природу и клональность этих атипичных многоядерных гигантских клеток. Наличие идентичной генной перестройки в 90% клеток Рид—Штернберга и в 100% лимфогистиоцитарных клеток доказывает их B- клеточную природу. ИГХ-исследования указывают на 2 основных иммуноло­гических фенотипа злокачественных клеток при ЛХ. Первый иммунофено­тип характеризуется экспрессией CD20 и J-цепей и отсутствием CD30 и CD15.

иммунофенотип п отличается экспрессией сизи, частой экспрессией СІЛ) и постоянным отсутствием J-цепи. Лимфогистиоцитарные клетки имеют им­мунофенотип I, в то время как клетки Рид—Штернберга — фенотип И. Раз­личные сочетания иммунофенотипов, по всей видимости, и определяют ги­стологический подтип ЛХ.

Таблица 9.3. Некоторые клинические и патологические цитокинобусловлснные симптомы лимфомы Ходжкина ________________________________________________________

Клиническая картина ЛХ весьма разнообразна. Заболевание может на­чаться на фоне полного благополучия, и больной случайно обнаруживает у себя увеличение лимфатических узлов. Наиболее часто заболевание начина­ется с увеличения шейных, надключичных и несколько реже аксиллярных лимфоузлов. В 15-20% случаев заболевание начинается с увеличения лимфа­тических узлов средостения.

Начинаясь в лимфатических узлах той или иной группы, патологический процесс может распространяться практически на все органы. Поврежденные лимфатические узлы более плотные, чем воспалительные. Клинические про­явления поражения того или иного органа вносят свой вклад в общую кар­тину заболевания. При вовлечении внутригрудных лимфатических узлов па­циенты могут отмечать непроизводительный кашель или другие симптомы трахеального или бронхиального сжатия. Наиболее частой (примерно в чет­верти случаев) локализацией экстранодальных поражений при ЛХ является легочная ткань. Первичное проявление в поддиафрагмальной области редко и встречается только приблизительно в 3 % случаев.

Неспецифические симптомы могут включать усталость, анорексию и не­большую потерю в весе. Три определенных симптома, свидетельствующих о генерализации процесса, коррелируют с прогнозом: необъяснимая лихорад­ка выше 38,0 °С, необъясненная потеря в весе 10% в течение предыдущих 6 ме­сяцев, проливные ночные поты.

часто сопровождается ознобами, а ее снижение — проливными потами. По­вышенная потливость, особенно в ночные часы, достаточно часто отмечает­ся у больных ЛХ. Примерно у трети больных бывает кожный зуд.

Столь же часто, как и легочная ткань, поражается костная система. Чаще по­ражаются плоские кости — позвонки, грудина, кости таза, ребра, затем труб­чатые кости.

Специфическое поражение костного мозга является редким (около 10%) проявлением при ЛХ.

Классификация лимфомы Ходжкина по стадиям (AnnArbor, 1971). Стадия I. Поражение одиночного регионарного лимфатического узла или одиночная локализация процесса за пределами лимфатического узла. Стадия II. Поражение двух или более регионарных лимфатических узлов, расположенных по одну сторону диафрагмы. Может также включать внелимфатическую локализацию процесса (стадия НЕ).

Стадия III. Поражение регионарных лимфатических узлов или внелимфати- ческая локализация процесса по обе стороны диафрагмы.

Стадия IV. Диссеминированное поражение одного или более нелимфоидных органов или тканей, с наличием или отсутствием поражения лимфа­тического узла.

Поражение легкого, ограниченное одной долей или корнем легкого, в со­четании с лимфаденопатией на той же стороне либо односторонний плевраль­ный выпот с или без поражения легкого, но с прикорневой лимфаденопатией, расцениваются как локальное экстралимфатическое распространение болезни.

Поражение печени и костного мозга всегда расцениваются как диф­фузное экстранодальное распространение болезни (IV стадия).

Симптомы А и Б. Каждая стадия должна быть разделена на А и Б в зави­симости от отсутствия (А) или наличия (Б) общих симптомов. К ним относят­ся: 1) необъяснимая потеря массы тела более чем на 10% за последние 6 меся­цев, причем у детей учитывается любое снижение массы тела; 2) необъясни мые подъемы температуры выше 38 °С в течение 3 дней; 3) профузные ночные поты.

Кроме стадии и симптомов интоксикации, для выбора тактики и объема лечения больных Германская группа по изучению болезни Ходжкина (Ger­man Hodgkin’s Lymphoma Study Group) рекомендует использовать группу про­гностических факторов, так называемых «факторов риска», которые в боль­шей или меньшей степени определяют прогноз заболевания. К ним относят:

• экстранодальное поражение в пределах, обозначаемых символом Е;

• конгломераты лимфатических узлов ≥ 10 см в диаметре;

• расширение тени средостения на ренгенограммах увеличенными лимфа­тическими узлами более чем на ¼ диаметра грудной клетки в самом широ­ком ее месте;

• массивное поражение селезенки (наличие 5 и более очагов или диффуз­ное поражение увеличенного органа);

• поражение 3 и более зон лимфатических узлов;

• ускорение СОЭ выше 30 мм/ч в стадии В.

диагностика

Анамнез. Жалобы на проливные поты, необоснованное повышение темпе­ратуры и увеличение периферических лимфатических узлов.

Физикальные исследования. При осмотре отмечается увеличение пери­ферических лимфатических узлов, возможно ослабленное дыхание (при по­ражении легких и развитии ателектазов), редко выявляется увеличение пече­ни и селезенки.

Лабораторно-инструментальные исследования. Изменений перифериче­ской крови, специфичных для ЛХ, нет. Отмечаются: повышение СОЭ, нейтро­фильный лейкоцитоз (50% случаев), на поздних этапах — лимфопения и ане­мия. Примерно в 20% случаев отмечается эозинофилия, особенно у больных с кожным зудом. Также были выявлены некоторые аутоиммунные нарушения, встречающиеся при ЛХ: нефротический синдром, аутоиммунная гемолити­ческая анемия, аутоиммунная нейтропения, аутоиммунная тромбоцитопе­ния. В 1-2% ЛХ может встречаться сочетание аутоиммунной гемолитической анемии и аутоиммунной тромбоцитопении.

Миелограмма у больных ЛХ не имеет существенных отклонений от нор­мы. Для выявления возможного поражения костного мозга необходимо вы­полнять гистологическое исследование.

У пациентов с ЛХ часто отмечаются расстройства иммунной системы в мо­мент постановки диагноза, которые могут сохраняться длительное время по­сле завершения терапии. Может снижаться активность NK-клеток, увеличи­ваться чувствительность Т-супрессоров, также в процессе лечения обычно снижается гуморальный иммунитет.

Рентгенография грудной клетки проводится в двух проекциях, позволяет выявить увеличение лимфоузлов средостения, инфильтраты в легких, нали­чие выпота в плевральную полость. УЗИ органов брюшной полости, лимфо­узлов необходимо проводить как с диагностической целью, так и для прове­дения динамического контроля. KT шеи, грудной клетки, брюшной полости и таза позволяет точно верифицировать наличие и характер поражения.

Радиоизотопная диагностика применяется для подтверждения наличия костных поражений (с технецием). Сцинтиграфия с цитратом галлия явля­ется объективным тестом оценки эффективности диагностики поражения лимфатических узлов, а также контролем для состояния ремиссии.

Для подтверждения диагноза исследование тканей проводится цитологи­чески (отпечатки опухоли), гистологически, иммуногистохимически и в сом­нительных случаях (для дифференциальной диагностики с НХЛ) молекуляр­но-генетически.

Дифференциальная диагностика проводится с НХЛ, назофарингеальной карциномой, саркомой мягких тканей, тимомегалией, реактивными гипер­плазиями.

Показания к консультации других специалистов: кардиолог, невропатолог. Пример формулировки диагноза: ЛХ, нодулярный склероз, IIIB стадия. Лечение. Цель — максимальная эрадикация опухоли.

В 90 гг. было показано, что при лечении прогностически благоприятных вариантов ЛХ выживаемость больных не ухудшалась при уменьшении коли­чества курсов XT, дозы ЛТ. Понятие о благоприятном варианте отличалось в различных исследованиях, однако, как правило, к этой группе больных от­носились пациенты с локализованными процессами, отсутствием В-симпто- мов и небольшим объемом опухоли. Например, к такой категории могли быть отнесены больные с поражением лимфоузлов средостения, если их макси­мальное увеличение, выявленное при рентгенологическом обследовании, не превышало 33% по отношению к размеру грудной полости. Несколько закон­ченных в этот период педиатрических исследований, применявших в про­грамме лечения таких больных только XT, показали, что безрецидивное те­чение составило 60-92%. В качестве XT использовались программы MOPP, ABVD, COPP и их комбинации. Больные получали от 6 до 12 курсов XT

К больным с неблагоприятными прогностическими признаками отно­сятся пациенты, имеющие В-симптомы, большую опухолевую массу, эктра- нодальные очаги поражения и стадию заболевания IIIB-IV. Один из стан­дартных подходов заключается в использовании неперекрещивающихся режимов XT MOPP/ABVD в течение 6 мес. В последние годы MOPP часто заме­щается на COPP, поскольку циклофосфан имеет меньшую миелотоксичность и менее канцирогенен, чем мехлоретамин. После окончания XT проводится ЛТ на зоны поражения в дозах от 15 до 25 Гр. При такой тактике бессобытий- ная выживаемость обычно колеблется от 77 до 87 %.

Стремление улучшить и так удовлетворительные результаты лечения ЛХ привело к разработке более интенсивных программ XT для больных с небла­гоприятным прогнозом заболевания. Эскалированный ВЕАСОРР представ­ляет собой режим, превосходящий по своей эффективности комбинацию COPP/ABVD и имеющий приемлемую токсичность. Дозы химиопрепаратов, используемых в ВЕАСОРР:

• блеомицин — 10 U∕m²в 7-й день;

• эопозид — 200 мг/м² в 0, 1, 2-й день;

• доксорубицин — 35 мг/м² в 0-й день;

• циклофосфан — 1 200 мг/м² в 0-й день;

• MECHA — 240 мг/м² внутривенно через 3 и 6 ч после введения циклофос- фана;

• винкристин — 2 мг/м² в 7-й день;

• прокарбазин — 100 мг/м²per osв 0-6-й дни;

• преднизолон — 20 м/м²per osв 0-13-й дни;

• Г-КСФ — 5 мкг/кг в день после 8-го дня до повышения уровня лейкоцитов более 1 000.

Немедикаментозное лечение. ЛХ — заболевание, чувствительное к ЛТ. В современных педиатрических протоколах применяется тактика использо­вания низких доз и облучения только вовлеченных в процесс областей. При этом доза для программных больных, как правило, колеблется в диапазоне от 15 до 20 Гр. Рекомендуемые разовые дозы составляют 1,5-1,8 Гр.

Рецидивы заболевания. Подавляющее большинство рецидивов раз­вивается в течение первых 3 лет, однако встречаются и поздние рецидивы. Около 50% пациентов могут быть излечены, если прогрессирование заболе­вания развилось через год после окончания первичной терапии. Если реци­див возник раньше или имеется повторный рецидив, то прогноз существенно ухудшается. Для этих пациентов методом выбора является ВДХТ с аутологич­ной трансплантацией стволовых клеток. В качестве режимов XT, при помо­щи которых может быть достигнуто сокращение опухоли, не потенцируется кардиологическая токсичность, осуществлен сбор периферических стволо­вых клеток, эффективны комбинации: ифосфамид+ этопозид + карбоплатин, ифосфамид + навельбин, цитозар + этопозид и некоторые другие.

При лечении рецидивов ЛХ также применяется и аллогенная трансплан- гация. Этот вид лечения сопровождается меньшим процентом рецидивов за­болевания, по всей видимости благодаря наличию механизма «трансплантат против опухоли». Однако летальность от самой трансплантации превышает гаковую при аутотрансплантации, что в конечном итоге выражается в иден- гичных результатах.

В последние годы начинают изучаться режимы со сниженной токсично­стью и тандем трансплантации, когда после стандартной аутотранспланта­ции следует аллогенная с пемиелоаблативными режимами. Изучаются также подходы с использованием адаптивной иммунотерапии.

Показания к консультации других специалистов: при появлении карди­омиопатии, обусловленной антрациклинами, показана консультация кар- циолога, при эндокринных нарушениях (аменорея, азооспермия, гипо­тиреоидизм), возникающих после облучения, необходима консультация эндокринолога.

Примерные сроки нетрудоспособности: 4-8 мес. интенсивной терапии.

Дальнейшее ведение. Наблюдение врачом-онкогематологом один раз в 2 мес. в течение 2 лет, затем один раз в 4 мес. (3 года), далее один раз в 6 мес. (5 лет). Необходимое обследование: общий и биохимический анализ крови, рентгенография грудной клетки, УЗИ лимфатических узлов, радиоизотопное исследование (РИИ) лимфоузлов.

Информация для пациента. Охранительный режим (ограничивать физи­ческие нагрузки, избегать проведение физиотерапии, избыточной инсоляции).

Прогноз. Благоприятный. При применении интенсивных режимов XT у больных с III-IV стадиями заболевания бессобытийная выживаемость со­ставляет 90-95 %.

В заключение подчеркнем, что ЛХ у детей является заболеванием, при ко­тором выздоровление является правилом, а не исключением, и, следователь­но, риск-адаптированная терапия, основанная на современной диагности­ке и знаниях, накопленных за десятилетия, должна способствовать не только излечению максимального количества пациентов, но и уменьшению нежела­тельных последствий терапии.